Présentation
Le fonctionnement des systèmes nerveux et neuroendocrines repose sur la sécrétion de molécules informatives, un processus régulé par un intense trafic membranaire (exocytose, endocytose, transport vésiculaire). 
Le but de nos recherches est de décrypter les mécanismes moléculaires qui contrôlent ces différentes étapes de trafic et d’en révéler les altérations qui sont à la base de pathologies importantes (retard mental, maladies neurodégénératives, cancers neuroendocrines, obésité…).
En utilisant des neurones, des cellules neuroendocrines ou des cellules gliales, nous étudions plus particulièrement les mécanismes qui permettent à différents lipides et protéines de contrôler l’ensemble des étapes de la vie des vésicules, allant de la biogénèse jusqu’à la fusion membranaire, en passant par leur transport au sein des cellules.
> Formation des sites d’exocytose
Sylvette CHASSEROT-GOLAZ
> Sites de contact membranaire et exocytose régulée
Sylvette CHASSEROT-GOLAZ, Nicolas VITALE
> Sécrétions et tumeurs neuroendocrines
Stéphane GASMAN
> Transport des hormones métaboliques vers le cerveau
Stéphane ORY, Stéphane GASMAN
> Cuivre et amyline dans la maladie d’Alzheimer
Nicolas VITALE
(doctorante)
Les bases moléculaires de la sécrétion hormonale et de la neurotransmission ont longtemps été étudiées à travers le prisme des machineries protéiques responsables de la fusion et du recyclage des vésicules. Pourtant, la contribution des lipides membranaires à ces processus reste largement sous-estimée. Les phospholipides de la membrane plasmique sont distribués de manière asymétrique entre les deux feuillets de la bicouche, conférant à la membrane une polarité structurale et fonctionnelle fondamentale. Nos travaux ont montré qu’une perte locale et transitoire de cette asymétrie n’est pas une simple conséquence, mais une condition nécessaire à la sécrétion hormonale dans les cellules neuroendocrines et à la neurotransmission dans des synapses à haute fréquence. Nous avons identifié la Scramblase-1 (PLSCR1) comme un régulateur central de ce processus. En effet, cette protéine perturbe localement l’asymétrie lipidique près des sites de fusion vésiculaire et régule le recyclage des vésicules par endocytose compensatrice.
Mon projet vise à décrypter comment la PLSCR1 orchestre le couplage entre exocytose et endocytose, et à établir comment les variations dynamiques de l’asymétrie membranaire gouvernent le cycle exo-endocytose des vésicules de sécrétion. Pour répondre à ces questions, nous combinons des approches avancées de biologie cellulaire avec des techniques d’imagerie à haute résolution sur des cultures primaires de neurones en grains du cervelet.
(doctorant)
Mon projet de thèse en lien avec la maladie d’Alzheimer et le diabète de type 2 se trouve à l’interface entre la chimie et la biologie, celui-ci est financé par le programme 80’ de la MITI du CNRS. Ces deux maladies impliquent une production excessive de peptides en mesure de s’auto-assembler sous forme de fibres associées à une certaine toxicité cellulaire. Il s’agit des peptides amyloïde-beta dans le cas d’Alzheimer et de l’amyline pour le diabète de type 2. En réalisant des études de cinétique de co-assemblage sur la formation de co-agrégats, j’étudie l’impact que peuvent exercer entre eux ces deux peptides. Des études structurales permettent par ailleurs d’observer et comparer les fibres formées. L’impact de ces co-agrégats sur des cultures organotypiques d’hippocampe de souris est évalué afin d’en étudier la toxicité par des approches immunocytochimique ainsi qu’en mesurant l’activité de réseaux neuronaux par MEA. Cette thèse visant à déterminer si l’amyline permet d’établir un lien entre ces deux pathologies est réalisée en co-direction entre le Laboratoire de Chimie de Coordination à Toulouse et l’INCI à Strasbourg.
(Post-doctorant)
Le rôle des lipides, constituants majeurs des membranes cellulaires, dans la libération des neurotransmetteurs et des hormones reste encore mal compris, notamment à cause d’un manque d’outils performant. Mon travail se base sur l’utilisation d’outils optogénétiques et la « chimie click », pour d’une part diriger des enzymes du métabolisme lipidique dans un compartiment spécifique et d’autre part, introduire dans les membranes des lipides « cliquables » permettant d’y greffer divers groupements fonctionnels. En utilisant ces outils novateurs sur des cellules chromaffines bovines, combiné avec des approches de microscopie avancées ou de l’électrochimie, j’explore les rôles pléïotropiques des lipides dans la neurosécrétion avec une précision spatiale et temporelle inégalée.
(Post-doctorant)
Mon projet postoctoral financé par un contrat ANR vise à mieux comprendre le rôle des sites de contact membranaires (MCS) dans la régulation de l’exocytose qui est un processus cellulaire essentiel permettant la libération d’hormones, de protéines et de neurotransmetteurs. En effet, bien que les mécanismes centraux de fusion vésiculaire soient connus, les mécanismes fins qui empêchent une sécrétion aléatoire restent encore mal compris. J’ai pour objectif d’étudier la formation et la dynamique de ces MCS, leur influence sur l’homéostasie calcique près des sites d’exocytose, ainsi que leur rôle dans le transfert de lipides essentiels au bon déroulement de la sécrétion. Pour cela, je vais combiner des investigations par imagerie avancée, de biochimie, et d’électrochimie sur des modèles cellulaires et murins. Ainsi, j’ambitionne de produire des connaissances nouvelles sur la communication intracellulaire et sur la régulation d’un processus biologique majeur, avec des retombées potentielles pour la compréhension de certaines pathologies liées à des défauts d’exocytose.
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