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Copyright 2025

Dromedary camel (Camelus dromedarius) is seasonal species leaving in african deserts. Its biological rhythms are sensitive to temperature cycles and female display an induced ovulation during summer time

Arvicanthis, also called Sudanian grass rat, (Arvicanthis ansorgei) is a rodent from Mali characterized by a diurnal activity, in contrast to numerous other rodents which are nocturnal. It is raised in our animal facility (Chronobiotron).

European hamster (Cricetus cricetus) is a rodent showing seasonal/circannual ryhtms in reproduction, body weight regulation and hibernation. It is raised in our animal facility (Chronobiotron).

The Moroccan or desert goat (Capra hircus) is a mammal adapted to desert conditions. As the dromedary camel, its daily rhythms can be entrained cycles of ambient temperature.

Djungarian hamster, also called Siberian hamster (Phodopus djungarius) is a small rodent showing numerous seasonal rhythms: reproduction, metabolic activity, fur quality, and daily torpors. It is raised in our animal facility (Chronobiotron).

Planarians are simple animals which nevertheless exhibit many of the neuronal and hormonal features present in vertebrates.

Syrian hamster, also called golden hamster (Cricetus auratus) is a rodent showing strong seasonal rhyhtms in reproduction and hibernation. It is raised in our animal facility (Chronobiotron).

Le hamster syrien, aussi appelé hamster doré (Cricetus auratus) est un rongeur présentant des rythmes saisonniers de reproduction et d’hibernation. Il est élevé dans notre animalerie (Chronobiotron).

Les planaires sont des animaux que l’on pourrait qualifier de simples mais qui montrent plusieurs caractéristiques communes aux vertébrés comme la présence d’un grand nombre de synapses chimiques et des neurones unipolaires ainsi qu’une communication humorale.

Le hamster djungarien, aussi appelé hamster sibérien (Phodopus djungarius), est un petit rongeur qui présentent plusieurs rythmes saisonniers: reproduction, activité métabolique, qualité du pelage, et torpeurs journalières. Il est élevé dans notre animalerie (Chronobiotron).

La chèvre du Maroc, ou chèvre du désert (Capra hircus), est un mammifère adapté aux conditions désertiques. Comme le dromadaire, ses rythmes quotidiens peuvent être entraînés par des cycles de température ambiante.

Le hamster européen (Circetus cricetus) est un rongeur qui présente des rythmes saisonniers/circannuels de reproduction, poids corporel et hibernation. Il est élevé dans notre animalerie (Chronobiotron).

L’Arvicanthis, aussi appelé rat roussard du Soudan, (Arvicanthis ansorgei) est un rongeur du Mali qui présente la particularité d’avoir une activité diurne contrairement à de nombreux autres rongeurs qui sont nocturnes. Il est élevé dans notre animalerie (Chronobiotron).

Le dromadaire (Camelus dromedarius) est une espèce saisonnière vivant dans les déserts d’Afrique. Ses rythmes biologiques sont sensibles aux cycles de température et les femelles présentent une ovulation induite pendant la période d’automne/hiver

Thèse: équipe Trafic membranaire intracellulaire dans les systèmes nerveux et endocrines


Titre: Conception de navettes peptidique sélectives au cuivre afin de prévenir la toxicité du complexe Cu­amyloïde-J3 lié à la maladie d’Alzheimer.

Résumé: La maladie d’Alzheimer (MA) est la maladie neurodégénérative la plus répandue et se caractérise par l’apparition, dans des parties spécifiques du cerveau, d’enchevêtrements neurofibrillaires intracellulaires et de plaques amyloïdes extracellulaires. Ces dernières résultent d’un métabolisme anormal de« Amyloid­beta precursor protein » (APP) conduisant à l’accumulation d’Al3 dans des plaques. Des analyses ex vivo du cerveau des patients atteints de la MA, montre une concentration anormalement élevée de Cu, Zn et Fe dans ces plaques. D’autres études ont démontré que seul le niveau de Cu était diminué dans tout le cerveau et dans les régions fortement touchées par la MA. Cette carence s’accompagne d’une diminution des niveaux de Cu neuronal ainsi que d’une augmentation du Cu extracellulaire « labile » où ce dernier participe à la génération d’espèces réactives de l’oxygène (ROS). Pour corriger cette dyshoméostasie du Cu dans le cerveau des patients atteints de MA, nous avons conçu et synthétisé des nouvelles navettes peptidiques sélectives pour le Cu(II), capable de récupérer le Cu de l’Al3 extracellulaire et de libérer le Cu à l’intérieur des cellules. Cette thèse détaille d’abord la caractérisation physico-chimique de ces nouvelles navettes peptidiques, puis elle se poursuit par des études in cellulo sur les cellules PC12, utilisées comme modèle neuronale de la MA. Enfin, nous avons étudié la capacité de nos navettes à protéger des tranches organotypiques d’hippocampe (OHSC) contre l’impact de niveaux élevés de Cu extracellulaire.


Title: Design of copper-selective peptide shuttles to prevent the toxicity of the Cuamyloid-J3 complex linked to Alzheimer’s disease.

Summary: To date Alzheimer’s disease (AD) is the most common neurodegenerative disease with hallmarks including the apparition, in specific parts of the brain, of intracellular neurofibrillary tangles and extracellular amyloid plaques. The latter results from an abnormal metabolism of Amyloid-beta precursor prote in (APP) leading to the accumulation of Al3 in plaques. Ex vivo analysis of AD patients’ brains, show an abnormally elevated concentration of Cu, Zn and Fe in these plaques. Further studies demonstrated reduced Cu levels in the entire brain and more specifically in regions heavily affected in AD. This decrease is accompanied by a decline in neuronal Cu levels and by an increase in extracellular labile Cu promoting reactive oxygen species (ROS) generation. To correct this Cu dyshomeostasis in the brain of AD patients, we designed and synthesized novel Cu(ll)-selective peptide shuttles, capable of retrieving Cu from extracellular Al3 and releasing Cu inside cells. This thesis details, firstly the physico-chemical characterization of novel peptide shuttles, followed by in cel/u/o studies using PC12 cells as neuronal model of AD. Finally, we investigated the ability of our shuttles to protect organotypic hippocampal slices (OHSCs) from Cu insult.


Position actuelle: Post-doctorat
Institut : Institut du cerveau, Paris, France
Team leader (cheffe d’équipe) : Marie-Claude Potier
Research topic : Reducing the production of toxic Aβ peptides in Alzheimer’s disease by mutating the APP cholesterol-binding site: a new therapeutic strategy ?

Thèse: équipe Lumière, vision & cerveau


Titre: Rôle de l’horloge circadienne dans le développement de la rétine.

Résumé: La rotation de 24 heures de la Terre autour de son axe a fait évoluer la vie et a établi un cycle perpétuel de lumière-obscurité. Par conséquent, les rythmes intrinsèques ≈ 24h sont devenus une caractéristique fondamentale de chaque processus cellulaire et physiologique dans tout le corps. La rétine contient une horloge circadienne endogène qui régule de nombreux processus physiologiques selon un rythme récurrent de 24 heures permettant l’adaptation de la fonction visuelle aux changements quotidiens d’intensité lumineuse. L’objectif de cette thèse de doctorat était d’identifier la machinerie moléculaire qui sous-tend l’influence de l’horloge circadienne au cours du développement de l’œil. Cette thèse de doctorat révèle diverses facettes de la pertinence omniprésente de l’horloge circadienne dans la physiologie oculaire. Bien que d’autres études seront nécessaires pour déterminer le lien entre le phénotype circadien et les anomalies rétiniennes, nos résultats révèlent néanmoins des mécanismes biologiques potentiels, notamment des voies de signalisation reliant potentiellement l’horloge, la génération de photorécepteurs et le contrôle du cycle cellulaire dans la rétine en développement.


Title: Role of the Biological Clock in Retinal Development.

Summary: The Earth’s 24-hour rotation around its axis evolved life and established a perpetual light-dark cycle. As a result, intrinsic ≈ 24h rhythms have become a fundamental feature of every cellular and physiological process throughout the body. The retina contains an endogenous circadian clock that regulates many physiological processes according to a recurrent 24-hour rhythm allowing adaptation of visual function to daily changes in light intensity. The aim of this PhD thesis was to identify the molecular machinery underlying the influence of the circadian clock during eye development. This PhD thesis reveals various facets of the pervasive relevance of the circadian clock in ocular physiology. Although further studies will be required to determine the link between circadian phenotype and retinal abnormalities, our results nevertheless reveal potential biological mechanisms, including signalling pathways potentially linking the clock, photoreceptor generation and cell cycle control in the developing retina.


Position actuelle: Global scientific relations Manager, department of CNS, Retinopathies and Emerging Areas at Boehringer Ingelheim, Germany.

Thése: équipe Douleur et  psychopathologie


Titre: Contribution de la voie amygdalo-cingulaire dans la dépression et sa comorbidité avec la douleur chronique.

Résumé: La dépression est une maladie chronique et invalidante, aggravée par la présence de comorbidités comme la douleur chronique. Pendant mon doctorat, j’ai établi le rôle de la voie amygdalo-cingulaire (BLA-CCA) dans l’induction et le maintien de comportements apparentés à la dépression chez la souris, notamment à la suite d’une douleur chronique. L’analyse des altérations transcriptomiques observées chez le patient dépressif ou induites par stimulation de la voie BLA-CCA chez la souris a révélé un déficit de myélinisation important, conservé dans les deux espèces. J’ai enfin montré que la suppression du répresseur de myélinisation Sema4A dans le CCA empêche le développement de comportements de type dépressif suite à la stimulation de la voie BLA-CCA chez la souris.


Title: Contribution of the amygdalo-cingulate pathway in depression and its comorbidity with chronic pain.

Summary: Depression is a chronic and debilitating disease, often worsened by the presence of comorbidities such as chronic pain. During my PhD, I characterized the role of the amygdalo-cingulate pathway (BLA-ACC) in the development and maintenance of negative affective behavior in mice, with a particular focus on the emotional consequences of chronic pain. Using high-throughput RNA sequencing, I found that depressed patients and mice share a very similar transcriptomic signature of depression in the ACC, with important impairment in the myelination process. Finally, I showed that deletion of the myelination repressor Sema4A in the ACC prevents the development of depressive-like behaviors induced by the stimulation of the BLA-ACC pathway in mice.


Position actuelle: Post-doctorat
Institut: Center for Clinical Pharmacology, Washington University in St. Louis, USA
Team leader (chef d’équipe): Jordan McCall
Research topic (projet de recherche): Norepinephrine-mediated regulation of myelination in pain and stress-related disorders.

Titre: Implication des récepteurs P2X de l’ATP et du calcium dans la polarisation microgliale

Résumé : En réponse à un changement de la composition du milieu extracellulaire, les cellules microgliales vont « s’activer » pour assurer diverses fonctions et secréter des facteurs immuno- modulateurs. Ces cellules, vont détecter la présence de pathogènes ou des variations de concentrations d’ions ou de messagers extracellulaires tels que l’adénosine triphosphate (ATP). Nos travaux se sont intéressés au profil d’expression fonctionnelle des récepteurs-canaux (P2X) de l’ATP dans les cellules microgliales BV-2 et à l’implication du « Calcium Sensing Receptor » (CaSR) dans l’activation microgliale. Nos résultats indiquent que les cellules BV-2 expriment, les récepteurs-canaux P2X1, P2X3, P2X4 P2X5, P2X7 et P2X1/5 fonctionnels. Nous montrons également la présence et la fonctionnalité du CasR, un récepteur couplé aux protéines G, sur les cellules BV-2. Lorsqu’il est activé, le CaSR favorise le phénotype M2. Ces données permettent de porter un regard nouveau sur les mécanismes d’activation et de polarisation des cellules microgliales et révèle pour la première fois l’existence d’un récepteur endogène couplé aux protéines G, le CaSR, dans l’induction de l’état M2.

Titre: Implication des astrocytes dans la modulation NMDA-dépendante de l’inhibition spinale

Résumé : La corne dorsale de la moelle épinière joue un rôle essentiel dans la réception et l’intégration des informations nociceptives provenant de la périphérie. Ces informations seront ensuite transmises aux centres supra-spinaux où elles seront consciemment interprétées comme douloureuses. Un réseau complexe d’interneurones excitateurs et inhibiteurs, ainsi que des cellules gliales, intègrent les informations nociceptives et modulent l’activité des neurones de projection. L’équilibre entre l’excitation et l’inhibition au sein du réseau définit l’intensité du message transmis. La rupture de l’équilibre entre l’excitation et l’inhibition peut mener à des conditions de douleurs anormales, qui peuvent se maintenir dans le temps. Le recrutement des récepteurs NMDA et une diminution de l’efficacité de l’inhibition dans le réseau jouent un rôle critique dans le développement et la maintenance de la sensibilisation centrale. Cependant, ces mécanismes ont principalement été étudiés séparément. Un acteur important dans la modulation de la transmission synaptique est l’astrocyte. Ce projet apporte de nouvelles pistes quant au rôle des récepteurs NMDA et des astrocytes dans la modulation de la transmission synaptique GABAergique dans la corne dorsale de la moelle épinière.

Thèse: équipe Lumière, vision et cerveau


Titre: Utilisation de CRISPR-Cas9 chez Psammomys obesus pour examiner la vulnérabilité des cônes aux mutations du gène Abca4 impliqué dans la maladie de Stargardt.

Résumé: La maladie de Stargardt 1 (STGD1) est une maladie autosomique récessive. Le gène dans lequel les mutations sont responsables a été identifié, Abca4, codant pour un membre de la super famille des cassettes de liaison à l’ATP, exprimé spécifiquement dans la rétine. L’objectif de ce projet est de comparer la vulnérabilité des photorécepteurs en bâtonnets et cônes à la perte d’Abca4 par une stratégie CRISPR-CAS9 utilisant un rongeur diurne. Le modèle animal, Psammomys obesus, est une espèce diurne riche en cônes dans laquelle les cônes sont représentés en grand nombre (~ 30-40% de photorécepteurs totaux), ressemblant plus étroitement à la macula humaine et permettant des détails structurels, fonctionnels et analyses biochimiques. Nous avons effectué des injections sous-rétiniennes de constructions Adeno-Associated Virus (AAV)-CRISPR-Cas9 chez Psammomys obesus, pour obtenir un Abca4 – KO. Une fois ayant confirmé la perte d’Abca4, pour analyser les conséquences fonctionnelles et morphologiques nous avons réalisé des analyses non invasives (électrorétinographie, tomographie par cohérence optique, imagerie du fond d’œil). Les yeux traités présentent une dégénérescence rétinienne étendue et rapide 2 mois après l’injection, comme le montre l’OCT, et l’enregistrement ERG a montré une baisse significative des réponses lumineuses photopiques (cônes). En conclusion, les rongeurs riches en cônes offrent un scénario unique pour explorer les changements moléculaires et cellulaires survenant dans les maculopathies humaines telles que STGD1, et devrait fournir un moyen précieux d’évaluer les stratégies thérapeutiques potentielles.


Title: Use of CRISPR-Cas9 in Psammomys obesus to examine the vulnerability of cones to mutations in the Abca4 gene involved in Stargardt disease.

Summary: Loss of central vision constitutes the major underlying reason for visual handicap in western industrialized nations. Stargardt’s Disease 1 (STGD1) is an autosomal recessive disease of early onset and severe visual handicap, representing the most frequent inherited macular degeneration. The gene in which mutations are responsible for STGD1 has been identified, Abca4, coding for a member of the ATP binding cassette super family, expressed specifically in retina. The aim of this project is to compare the vulnerability of rod and cone photoreceptors to Abca4 loss by a CRISPR-Cas9 strategy using a diurnal rodent. The animal model, Fat Sand Rat Psammomys obesus, is a diurnal cone-rich species in which cone photoreceptors are represented in large numbers (~30-40% total photoreceptors), more closely resembling the human macula, and allowing detailed structural, functional and biochemical analyses. We performed subretinal injections of Adeno-Associated Virus (AAV)-CRISPR-Cas9 constructs in Psammomys obesus, to obtain an Abca4 – KO. After confirming the loss of Abca4; to analyse the functional and morphological consequences to Abca4 loss we performed non-invasive imaging (Electroretinography, Optical coherence tomography, Fundus imaging). CRISPR-Cas9-Abca4 -/- treated eyes exhibit extensive and rapid retinal degeneration by 2 months post-injection, as seen by OCT, and ERG recording showed significant declines in photopic (cone) light responses.In conclusion, cone-rich rodents offer a unique scenario to explore molecular and cellular changes occurring in human maculopathies like STGD1, and should provide a valuable means to appraise potential therapeutic strategies.


Position actuelle : Post-doctorat
Institut: Institut des Neurosciences Cellulaires et Intégratives, UPR-3212, Strasbourg, France
Team leader (chef d’équipe): David Hicks

Titre: Altérations sexe-dépendantes de la nociception dans un modèle d’autisme induit par le valproate

Résumé : Les individus atteints de troubles du spectre autistique (TSA) sont souvent décrits comme moins sensible à la douleur mais les études à ce sujet sont contrastées. Nous avons utilisé des souris exposées de manière prénatale au valproate (VPA) comme modèle de TSA et évalué la sensibilité comportementale ainsi que le fonctionnement de certains acteurs cellulaire du système nociceptif. Nous décrivons une hypo-réactivité au chaud nociceptif ainsi qu’à l’injection intraplantaire de capsaïcine et de formaline, modèles de douleur aiguë. De plus, nous observons une réponse plus courte à la capsaïcine des neurones sensoriels primaires à l’aide d’imagerie du calcium libre cytosolique ainsi que des modifications de la transmission synaptique dans les neurones de la corne dorsale de la moelle épinière grâce à des enregistrements électrophysiologiques. Ce travail suggère que certaines modifications au sein d’acteurs cellulaires pourraient sous-tendre le phénotype nociceptif des individus TSA.

Titre: Évaluation des impacts neuroendocriniens de l’exposition au Bisphénol A au cours du cycle biologique d’un rongeur saisonnier (Phodopus sungorus)

Résumé : La majorité des espèces adaptent leur reproduction et leur métabolisme énergétique aux rythmes des saisons de façon à assurer la naissance des petits au printemps quand les ressources sont favorables à la survie et à la croissance des individus. L’exposition à des contaminants chimiques environnementaux tels que les perturbateurs endocriniens peut induire des effets délétères sur la reproduction et le métabolisme énergétique de nombreuses espèces. Ce travail contribue à évaluer l’effet d’une exposition au Bisphénol A (BPA) sur l’adaptation physiologique des hamsters aux saisons. L’exposition au BPA à l’âge adulte altère la dynamique des adaptations reproductives et métaboliques des hamsters aux changements de durée de jours (photopériode) avec des différences selon le sexe et la dose d’exposition. De plus, l’exposition au BPA pendant la période périnatale perturbe la fertilité des mères et leur comportement de soins maternels, ce qui modifie la croissance des petits et leur réponse physiologique aux saisons.

Titre: La voie cingulo-habénulaire dans les conséquences émotionnelles de la douleur chronique chez le rongeur : caractérisation comportementale, fonctionnelle et moléculaire

Résumé : La douleur chronique est l’une des principales causes d’invalidité mondiale et est largement associée aux troubles émotionnels. De nombreuses études pointent vers le cortex cingulaire antérieur (CCA) et l’habénula latérale (HbL) dans le développement et le maintien de la comorbidité entre douleur chronique et troubles émotionnels. L’objectif de cette thèse est d’apporter une caractérisation de la voie CCA-HbL dans les conséquences émotionnelles de la douleur chronique chez des souris mâles. Des enregistrements calciques des neurones du CCA projetant vers l’HbL ont montré une réponse à des stimuli aversifs. Ensuite, l’activation chronique de cette voie par optogénétique a induit des comportements de type anxio-dépressif chez des animaux naïfs. L’inhibition de cette voie chez des souris douloureuses chroniques a réduit ces comportements. Enfin, l’analyse transcriptomique de ces neurones a révélé des dérégulations associées à des processus épigénétiques chez les souris douloureuses chroniques. Pour conclure, ces résultats ont souligné l’importance de la voie CCA-HbL dans la comorbidité entre douleur chronique et troubles émotionnels.

Titre: Intégration et plasticité de la thermonociception spinale chez le rat

Résumé : La détection et l’intégration des informations thermiques sont essentielles à la bonne survie et adaptation d’un organisme à son environnement. Ces travaux de thèse ont porté sur la compréhension fine des mécanismes sous-jacents au traitement des informations thermiques nociceptives. Cette analyse a été effectuée au sein des réseaux neuronaux pour la compréhension du codage électrique de ces dernières par les relais nociceptifs spinaux mais également au niveau comportemental, plus intégré, qui ajoute des composantes émotionnelles et cognitives à la réponse adaptative douloureuse des rats. Cette double approche permet d’appréhender dans son ensemble la complexité de la réponse des animaux vis-à-vis des stimulations thermiques chaudes et froides, potentiellement dangereuses pour l’intégrité de l’organisme

Titre: Douleur neuropathique, récepteurs opioïdes et cannabidiol

Résumé : Ces travaux visent à évaluer le rôle potentiel des récepteurs opioïdes δ dans la douleur neuropathique et les comorbidités anxio-depressives qui lui sont associées mais aussi le potentiel thérapeutique du cannabidiol dans ces conditions. Nous avons évalué les effets comportementaux de la douleur neuropathique, et examiné l’efficacité thérapeutique du cannabidiol sur la sensibilité mécanique et les troubles émotionnels chez des souris sauvages et δ knock-out mâles et femelles. Nous avons cartographié les régions de co-expression neuronale des récepteurs δ et CB1 en condition normale et neuropathique, tout en étudiant l’hétéromérisation potentielle des récepteurs δ et CB1 en culture primaire. Ces travaux nous ont permis décrire pour la première fois les conséquences émotionnelles d’une chirurgie cuff chez la femelle. Mais aussi de préciser les régions de colocalisation neuronale des récepteurs δ et CB1 en condition neuropathique afin d’ouvrir la voie pour l’étude des hétéromères δ-CB1.

Thèse: équipe Douleur et psychopathologie


Titre: Altérations de la voie dopaminergique mésolimbique dans un modèle murin de dépression induite par la douleur chronique.

Résumé: La douleur neuropathique augmente considérablement le risque de développer un épisode dépressif caractérisé et de nombreuses études suggèrent l’implication du système dopaminergique (DA) mésolimbique, et en particulier de l’aire tegmentale ventrale (VTA), dans l’expression de cette comorbidité douleur-dépression. Cette thèse combine des approches comportementales, physiologiques et moléculaires afin d’étudier les altérations de ce système dans un modèle de souris exprimant la comorbidité douleur-dépression. Nous mettons notamment en évidence une souspopulation de neurones DA de la VTA antérieure dont l’activité électrophysiologique est diminuée dans le modèle. L’étude de la dynamique de libération de la dopamine dans le noyau accumbens révèle des altérations lors de la mise en place des comportements de type dépressif. Dans l’ensemble ces données révèlent la complexité des altérations lors de la mise en place et de l’expression de la
comorbidité douleur-dépression.


Title: Alterations in the mesolimbic dopaminergic pathway in a mouse model of chronic pain-induced chronic pain-induced depression.

Summary: Neuropathic pain significantly increases the risk of developing a major depressive disorder, and several studies suggest the implication of the mesolimbic dopaminergic (DA) system and in particular the ventral tegmental area (VTA) in the expression of this pain-depression comorbidity. This thesis combines behavioral, physiological and molecular approaches to study alterations in this system in a mouse model of chronic pain induces depression. In particular, we highlight a decrease in the electrophysiological activity of a subpopulation of DA neurons in the anterior VTA. Moreover, the study of dopamine release dynamics in the nucleus accumbens reveals alterations during the onset of depressive-type behaviours. Taken together, these data reflect the complexity of alterations in the development and expression of pain-depression comorbidity.


Position actuelle: Ingénieur d’étude, Responsable de la plateforme d’imagerie fonctionnelle et électrophysiologie, INCI, France.

Titre: Exploration de la modulation peptidergique de la douleur

Résumé : Le traitement des douleurs est un enjeu important au vu des dizaines de millions de personnes souffrant de douleurs chroniques dans le monde. La douleur est modulée entre autre par des neuropeptides, en faisant des cibles thérapeutiques de choix. Ainsi, j’ai tout d’abord travaillé sur la relaxine-3, un peptide synthétisé dans le nucleus incertus qui agit sur le récepteur RXFP3. L’activation de ce dernier dans l’amygdale entraîne une antidouleur transitoire chez le rongeur. Nous avons donc essayé de caractériser l’effet de l’activation de RXFP3 sur les circuits neuronaux de l’amygdale pour expliquer cet effet antidouleur. Notre étude a montré que l’activation de ce récepteur n’induit aucun changement sur les neurones de l’amygdale. Je me suis ensuite intéressé à l’ocytocine, un peptide hypothalamique déjà connu pour avoir un effet antidouleur. Dans ce cadre, j’ai utilisé un nouvel outil permettant de détecter la présence d’ocytocine : le GrabOT. J’ai ainsi pu en faire la caractérisation pharmacologique ainsi que le mettre en application dans une étude où nous avons montré un circuit ocytocinergique impliquant la substance grise périaqueducale ventrolatérale dans la médiation de son effet antidouleur.

Title: Study of the oxytocin effect on the central amygdala astro-neuronal network

Résumé : L’ocytocine est un neuropeptide hypothalamique impliqué dans le contrôle des émotions. Pour cette raison, je me suis intéressée à l’effet de ce peptide sur l’activité des astrocytes et des neurones de l’amygdale, une structure impliquée dans l’attribution de la valeur émotionnelle. Dans un premier temps, j’ai évalué l’effet à court terme de l’ocytocine sur les astrocytes et sur les neurones. Cette première approche nous a permis de démontrer que l’ocytocine pouvait directement activer les astrocytes de l’amygdale. Ces derniers peuvent ensuite augmenter l’activité des neurones qui les entourent en libérant des molécules neuroactives. Dans un second temps, je me suis intéressé à l’effet de l’ocytocine sur les astrocytes sur le long terme. En évaluant la morphologie et la fonction de ces derniers, nous avons pu mettre en évidence que l’ocytocine provoque une plasticité morphofonctionnelle des astrocytes de l’amygdale, ainsi contrôlant l’excitabilité des neurones sur le long terme. Dans l’ensemble, mon travail de thèse a permis de mettre en évidence l’implication des astrocytes dans l’effet neuromodulateur de l’ocytocine.

Titre: Mécanismes moléculaires du recyclage des vésicules synaptiques : rôle de la Phospholipid Scramblase-1 (PLSCR1)

Résumé : Les défauts de transmission synaptique sont observés dans diverses pathologies telles que l’épilepsie, l’autisme ou la déficience intellectuelle et, en raison de son importance critique dans le maintien de la fidélité de la neurotransmission, la compréhension des mécanismes de régulation qui couplent l’exocytose à l’endocytose des vésicules synaptiques est essentielle pour comprendre ces pathologies. La libération des neurotransmetteurs se produit par une exocytose dépendante du Ca2+, qui résulte de la fusion entre les vésicules synaptiques et la membrane plasmique. Pour maintenir la fonction synaptique et l’homéostasie des organelles, l’exocytose doit être suivie d’une endocytose compensatrice, un processus nécessaire pour préserver l’intégrité de la membrane plasmique et restaurer les stocks de vésicules synaptiques. Bien que les processus de fusion et de scission vésiculaire impliquent des réarrangements de lipides membranaires entre la membrane plasmique et les vésicules, peu d’attention a été accordée au rôle de la dynamique des lipides lors de la transmission synaptique. Mon travail de thèse montre que la PhosphoLipid SCRamblase 1 (PLSCR1), une protéine qui mélange les lipides à la surface cellulaire lorsqu’elle est activée, contrôle le remodelage des lipides et le recyclage des vésicules synaptiques (SV) à la suite de la libération de neurotransmetteurs dans les cellules granulaires du cervelet (GrC). Les synapses chez les souris PLSCR1+/+ (WT) se distinguent par une facilitation soutenue de la transmission synaptique lors d’une stimulation à haute fréquence. A l’inverse, la facilitation synaptique est réduite et la transmission synaptique diminue rapidement dans les neurones n’exprimant plus la PLSCR1 indiquant que les synapses GrC ont perdu la capacité de remplir rapidement les stocks de vésicules synaptiques. Mes résultats suggèrent que la PLSCR1pourrait faciliter le couplage endo-exocytose pour soutenir une activité neuronale intense.

Titre: Système circadien chez les rongeurs diurnes et nocturnes : rôle du système de l’éveil

Résumé : Chez les mammifères, les fonctions rythmiques sont orchestrées par les noyaux Suprachiasmatiques (SCN). Selon qu’un animal soit nocturne ou diurne, les rythmes d’activité/repos se produisent à des phases opposées, alors que les SCN sont actifs au même moment astronomique. Nous avons étudié le rôle de deux structures du système de l’éveil, les noyaux sérotoninergiques (5HT) du Raphé (RN) et noradrénergiques (NA) du Locus Coeruleus (LC) dans l’organisation temporelle entre les espèces nocturnes et diurnes. Nous avons montré que la synthèse de 5HT et de NA, et l’expression des gènes d’horloge dans le RN et le LC, sont opposées entre l’Arvicanthis diurne et le rat nocturne, et corrélées avec leurs profils comportementaux respectifs. De plus, nous avons montré que le comportement augmente l’activité électrique (MUA) des SCN chez Arvicanthis (contrairement au rat) et que la fluoxétine, un inhibiteur de la recapture de 5HT, diminue l’amplitude des rythmes d’activité comportementale et MUA. Ces données montrent que le fonctionnement rythmique des structures de l’éveil est différent entre les animaux diurnes et nocturnes, et peut participer à leur organisation temporelle opposée.

Titre: Impact d’un décalage hebdomadaire du cycle lumière-obscurité sur le sommeil, les horloges circadiennes et le comportement chez le rongeur

Résumé : Les horloges circadiennes coordonnent temporellement les fonctions de l’organisme. Dans notre société, nos obligations socio-professionnelles nous contraignent à nous lever et coucher plus tôt que notre horloge biologique le requière, conduisant à un conflit avec notre temporalité biologique interne. C’est le « jetlag social ». Ces travaux de thèse ont porté sur l’usage chez le rongeur d’un protocole lumineux de jetlag hebdomadaire (JLH) mimant le décalage observé chaque week-end chez l’humain. Chez les animaux exposés au JLH, le rythme d’activité locomotrice et de veille-sommeil sont retardés puis avancés chaque fin et début de semaine respectivement. Chez les souris exposées au JLH, l’analyses des horloges moléculaires a montré leur perturbation au sein de l’horloge principale et de structures cérébrales impliquées dans le sommeil et les comportements affectifs et motivé, suggérant un impact du JLH sur ces fonctions. Les souris exposées au JLH manifestent des comportements de type anxieux et de prise de risques pouvant être liés aux perturbations des horloges. Ces résultats démontrent les impacts à long terme du jetlag social sur la santé.

Title: Functional diversity of glutamate release at individual cerebellar granule cell boutons

Résumé: Les cellules de Purkinje (CP) intègrent les informations sensorimotrices des fibres moussues (FM) via les axones des cellules en grains (CG), les fibres parallèles (FP). Les informations circulent à hautes fréquences, déclenchant la plasticité à court terme (PCT). La PCT façonne la force synaptique pour encoder temporellement l’information et contrôler l’activité des CPs. L’objectif est de comprendre comment la PCT s’organise aux boutons de la FP pour un codage temporel spécifique dans le cortex cérébelleux. L’imagerie biphotonique d’un senseur fluorescent du glutamate dans les CGs a permis d’identifier la PCT pendant une stimulation à haute fréquence. La PCT est hétérogène le long de la FP et n’est pas fixée par l’identité de la cellule postsynaptique. En haut [Ca2+], les boutons libèrent une grande population de vésicules pour soutenir la libération de glutamate et normaliser la PCT. Enfin, la modulation des vésicules affecte de manière hétérogène la PCT sans réduire sa diversité.

Thèse: équipe Contrôle peptidergique des émotions


Titre: Analyse in vivo de l’activité anti-hyperalgésique de molécules innovantes.

Résumé: Le traitement des douleurs est l’un des enjeux important du 21ème siècle, en effet le nombre de personne souffrant de douleurs chroniques dans le monde dépasse les 100 millions. Cependant le traitement de ces douleurs est complexe et la médecine est aujourd’hui extrêmement dépendante des analgésiques dérivés des opiaces, qui ont pourtant des effets secondaires particulièrement délétères. Ainsi, pour continuer à traiter les douleurs il est essentiel de développer des traitements alternatifs.
Dans ce contexte, mon travail de thèse a consisté à explorer le potentiel analgésique de nouvelles molécules innovantes ciblant les systèmes analgésiques endogènes. J’ai ainsi pendant ma thèse pu caractériser le potentiel anti-hyperalgésique de deux molécules innovantes, le LIT-001 une issue de l’ingénierie du récepteur de l’ocytocine et la pulégone, un monoterpène analogue du menthol et pourtant largement sous étudié. Cette recherche s’est principalement basé sur une approche comportementale in vivo basé sur un modèle de douleur induite.


Title: In vivo analysis of the anti-hyperalgesic activity of innovative molecules.

Summary: The treatment of pain is one of the major challenges of the 21st century, as the number of people suffering from chronic pain in the world exceeds 100 million. However, pain treatment is complex and medicine is currently extremely dependent on opiate-based analgesics, which have particularly severe side effects. Thus, in order to be able to continue managing pain, it is essential to develop alternatives treatments. In this context, the aim of my thesis work was to explore the analgesic potential of new innovative molecules targeting endogenous analgesic systems. During my thesis, I was able to characterise the anti-hyperalgesic potential of two innovative molecules, LIT-001, a molecule derived from the engineering of the oxytocin receptor, and pulegone, a monoterpene analogue of menthol, although it remains considerably understudied. The research was mainly based on an in vivo behavioural approach using an induced pain model.


Position actuelle: Post-doctorat
Team leader : Prof. Dr. med. Andreas Vlachos
Institut: Institute of Anatomy and Cell Biology, University of Freiburg – Germany
Projet de recherche: Improving precision and real time monitoring of neurosurgery with diamond-based quantum sensors.

Title: Role of the retina in non-visual functions : processing of photoperiod-related information and impact of blue light on behaviour
Summary:
The intrinsically photosensitive retinal ganglion cells (ipRGCs) constitute a key interface in the regulation of our physiology and behaviours by light. First, this thesis demonstrates that the ipRGCs are sufficient to ensure a normal photoperiod integration. Mice without rods nor cones still encode photoperiod variation through melatonin secretion and display photoperiod-dependent locomotor activity changes. This is the first time we describe photoperiod-dependent changes of the ipRGCs. These data suggest that the retina itself could integrate the photoperiod locally, and thus constitute an adaptative mechanism to regulate both visual and non-visual functions depending on the seasons. Secondly, this thesis assessed the effects of screen overexposure and notably to blue light enrichment on aggressive/anxious behaviour. ipRGCs are particularly sensitive to blue light (460-480nm) and are connected to various brain structures involved in behaviour regulation. We show that exposure to a blue light-enriched environment can modify behaviour such as aggressiveness.

Titre: Rôle de la rétine dans les fonctions non-visuelles : traitement des informations relatives à la photopériode et impact de la lumière bleue sur le comportement
Résumé:
Les cellules ganglionnaires intrinsèquement photosensibles (ipRGCs) constituent une interface majeure dans la régulation de la physiologie et des comportements par la lumière. Ces travaux démontrent que la présence de ces cellules dans la rétine est suffisante pour permettre à des souris d’intégrer les variations saisonnières de la photopériode. De plus, nous décrivons des modifications dépendantes de la photopériode au sein des ipRGCs. Ces résultats suggèrent que la rétine pourrait intégrer les variations de la photopériode, afin d’assurer au mieux les fonctions visuelles et non-visuelles à travers les saisons. Par ailleurs, ces travaux ont exploré les effets de la surexposition aux écrans et notamment à un enrichissement en lumière bleue sur le comportement de type anxieux/agressif. Les ipRGCs, sensibles à la lumière bleue (460-480nm), sont connectées avec de nombreuses structures cérébrales impliquées dans la régulation des comportements. Nos résultats montrent qu’une exposition prolongée à un environnement enrichi en lumière bleue peut modifier les comportements de type agressif.

Title: Molecular mechanisms of hormonal secretion and anti-secretory treatment of human pheochromocytoma

Summary:

Neuroendocrine cells secrete hormones and neuropeptides through calcium-regulated exocytosis. Unfortunately, all neuroendocrine cells in the body can develop into tumor cells and potentially into cancer. Although a very heterogeneous group, neuroendocrine tumors have one interesting feature in common, which is a dysfunction of their secretory activity leading, in the majority of cases, to hypersecretion of the hormones and neuropeptides. This anarchic secretion is problematic as it can lead to serious clinical consequences in patients. To date, the molecular mechanisms that induce and maintain hypersecretion in these tumors are not known and there is no targeted therapy to prevent it. My thesis work shows that hypersecretion in pheochromocytoma is a direct consequence of a deregulation of the late phases of exocytosis and that treatment with the somatostatin analogue pasireotide effectively inhibits hypersecretion.

Titre: Mécanismes moléculaires de la sécrétion hormonale et traitement anti-sécrétoire du phéochromocytome humain
Résumé:
Les cellules neuroendocrines sécrètent des hormones et des neuropeptides par un processus d’exocytose régulé par le calcium. Malheureusement, toutes les cellules neuroendocrines de l’organisme peuvent se transformer en cellules tumorales et potentiellement engendrer un cancer. Bien que constituant un groupe très hétérogène, les tumeurs neuroendocrines possèdent une caractéristique commune intéressante qui est un dysfonctionnement de leur activité sécrétrice entraînant, dans la majorité des cas, une hypersécrétion des hormones et peptides qu’elles stockent. Cette sécrétion anarchique pose problème car elle peut engendrer des conséquences cliniques graves chez les patients. À ce jour, les mécanismes moléculaires qui induisent et maintiennent l’hypersécrétion de ces tumeurs ne sont pas connus et il n’existe aucune thérapie ciblée permettant de l’empêcher. Mes travaux de thèse montrent que l’hypersécrétion du phéochromocytome est la conséquence directe d’un dérèglement des phases tardives de l’exocytose et qu’un traitement par le pasiréotide, un analogue de la somatostatine inhibe efficacement l’hypersécrétion.

Title: Integrating reproduction and energy metabolism : a round way trip via RF-amide peptides

Summary:

Reproduction is a process that requires a tight and appropriate metabolic status to ensure the correct development and survival of the offspring. In nature, animals match and anticipate the environmental conditions with their energy supplies and the timing of gestation and delivery. We now know that the control of reproduction, food intake and body weight is centrally located in the hypothalamus. Two specific populations of RF-amide peptide-producing neurons, Kisspeptin and RFRP-3, are upstream to the control of the hypothalamic pituitary gonadal axis. In the last 16 years, these RF-amides have also been implicated in the control of food intake and body weight regulation. We studied the effects of these two peptides on energy metabolism in two animal models : the seasonal reproductive Djungarian hamster and the Wistar rat. Overall, we found clear effects of the RF-amides in the central nervous system on energy metabolism in both species. Djungarian hamsters showed changes in food intake and body weight, mainly in the adipose tissue, whereas the Wistar rats changed their food intake, lipid metabolism and glucose homeostasis. In addition, we showed that the hypothalamic expression of both RF-amides is also influenced by cold environment in rats and that metabolic seasonal adaptations are dampened by an obesogenic diet in the hamsters. With this thesis we confirm that kisspeptin and RFRP-3, originally described for their implication in the control of reproduction, are also involved in the central regulation of energy metabolism, which reinforces our hypothesis that these peptides play a role in the central coordination of reproductive and metabolic functions.


Titre: Intégration de la reproduction et du métabolisme énergétique : un voyage aller-retour des peptides RF-amides
Résumé:
La reproduction est un processus qui nécessite une état métabolique approprié pour assurer le développement et la survie correcte de la progéniture. Dans la nature, les animaux adaptent et anticipent les conditions environnementales afin de coordonner leurs approvisionnements énergétiques, avec le moment de la gestation et la naissance des petits. Nous savons maintenant que le contrôle de la reproduction, de la prise alimentaire et du poids corporel est situé dans l’hypothalamus. Deux populations spécifiques de neurones exprimant les peptides RF-amides, kisspeptine et RFRP-3, sont en amont du contrôle de l’axe hypothalamo-hypophysaire gonadique. Au cours des 16 dernières années, des travaux ont montré que ces RF-amides sont non seulement impliqués dans la reproduction mais aussi dans le contrôle de la prise alimentaire et du poids corporel. Nous avons étudié les effets de ces deux peptides sur le métabolisme énergétique dans deux modèles animaux : le hamster Djungarian dont la reproduction est saisonnière et le rat Wistar. Dans l’ensemble, nous avons constaté que l’administration des RF-amides dans le système nerveux central impacte le métabolisme énergétique des deux espèces. Les hamsters Djungarian présentent des changements dans la prise alimentaire et le poids corporel, principalement avec un effet majeur dans le tissu adipeux, alors que les rats Wistar modifient leur prise alimentaire, leur métabolisme lipidique et leur homéostasie du glucose. Par ailleurs, nous avons observé chez le rat que l’expression des RF-amides est influencé par l’environnement froid et les adaptations saisonnières métaboliques sont atténuées par un régime obésogène chez les hamsters. Avec cette thèse, nous confirmons que la kisspeptine et le RFRP-3, originalement décrits pour leur implication dans le contrôle de la reproduction, sont également impliqués dans la régulation centrale du métabolisme énergétique, ce qui renforce notre hypothèse que ces peptides jouent un rôle dans la coordination centrale des fonctions reproductives et métaboliques.
Title: Daily-, estral-and age – dependent regulation of RFRP-3 neurons and their role in luteinizing hormone secretion in female mice
Summary:
In this thesis, we provided evidence that RFRP-3 neurons act as a locus of relay for daily and ovarian cues that are conveyed to the HPG axis. We reported temporal changes in the RFRP-3 neuronal activity and in the density of AVP and VIP fiber projections on RFRP-3 neurons. We demonstrated that the RFRP-3 electrical activity exhibits estrous-stage dependent alterations with a higher spike frequency in proestrus. AVP application increases the RFRP-3 firing activity only at midday of the diestrus stage, while VIP had no effect during the day-to-night transition of either diestrus or proestrus. Finally, we demonstrated that during senescence the RFRP-3 expression decreases, while daily variations in both the RFRP-3 neuronal activity and the SCN output on RFRP-3 neurons were lost. Altogether, our findings highlight the requirement of a functional and well-synchronized circadian system for proper female reproduction and display the impact of RFRP-3 on the daily control of reproduction.

Titre: Régulation des neurones à RFRP-3 en fonction de la journée, du cycle estral et de l’âge et leur rôle dans la sécrétion de l’hormone lutéinisante chez les souris femelles
Résumé:
Dans cette thèse, nous avons démontré que les neurones RFRP-3 agissent comme un lieu de relais pour les signaux journaliers et ovariens qui sont transmis à l’axe HPG. Nous avons noté des changements temporels dans l’activité neuronale du RFRP-3 et dans la densité des projections des fibres AVP et VIP sur les neurones à RFRP-3. Nous avons démontré que l’activité électrique du RFRP-3 présente des altérations dépendantes du stade oestral avec une fréquence de spikes plus élevée en proestrus. L’application d’AVP augmente l’activité électrique du RFRP-3 uniquement en milieu de journée au stade du diestrus, tandis que le VIP n’a aucun effet pendant la transition jour-nuit. Enfin, nous avons démontré qu’au cours de la sénescence, l’expression du RFRP-3 diminue, tandis que les variations journalières de l’activité neuronale du RFRP-3 et de la sortie du SCN sur les neurones du RFRP-3 ont disparues. Nos résultats soulignent la nécessité d’un système circadien fonctionnel pour une bonne reproduction féminine et montrent l’impact du RFRP-3 sur le contrôle quotidien de la reproduction.
Title: Neuroendocrine mechanisms of seasonal control of reproduction, a step towards genetically modified animals
Summary:
For mammals, the annual variations of nocturnal production of melatonin by the pineal gland constitute a neuroendocrine calendar allowing animals to synchronize their reproductive activity with seasons to ensure springtime birth of the offspring. With this work we contribute to the understanding of the cellular and molecular mechanisms through which the seasonal message relayed by melatonin is integrated and synchronizes reproduction. We used genetically modified murine models to demonstrate the key role of the thyroid hormone receptor TRα in the melatonin-driven regulation of the hypothalamic neuropeptide RFRP-3, known to regulate reproductive functions. In addition, we found that this regulation involves non-neuronal, possibly tanycytic TRα. Considering the role of tanycytes as a hypothalamic neurogenic niche we hypothesized that the seasonal variations of RFRP-3 neurons could involve a T3 regulation of neurogenesis processes. However, despite a clear seasonal profile of cell proliferation in the Syrian hamster hypothalamus, it seems that none of the newborn cells differentiate into RFRP-3 neurons.

Titre: Mécanismes neuroendocrines de la saisonnalité, un pas vers des modèles génétiquements modifiés
Résumé:
Chez les mammifères, les variations annuelles de la production nocturne de mélatonine par la glande pinéale forment un calendrier neuroendocrine permettant de synchroniser la reproduction avec les saisons afin d’assurer la naissance des petits au printemps. Ce travail contribue à la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires par lesquels le signal mélatoninergique est intégré dans l’organisme et synchronise la reproduction. A l’aide de modèles murins génétiquement modifiés nous avons démontré le rôle clé du récepteur aux hormones thyroïdiennes TRα dans la régulation par la mélatonine du neuropeptide hypothalamique RFRP-3 impliqué dans la reproduction. De plus, nous avons montré que cette régulation implique des TRα non-neuronaux, possiblement tanycytaires. Les tanycytes formant une niche neurogénique, nous avons fait l’hypothèse que la T3 régulerait des processus de neurogenèse à l’origine des variations annuelles de RFRP-3. Cependant, malgré un profil de prolifération cellulaire saisonnier dans l’hypothalamus du Hamster Syrien, aucune des cellules nouvellement formées ne semble se différencier en neurones à RFRP-3.
Title: Plasticity of inhibitory synaptic transmission in the spinal nociceptive system and its modulation by inflammation
Summary:
Networks of the dorsal horn of the spinal cord process nociceptive information from the periphery. Using electrohysiological recordings, the present work aimed to define the short-term plasticity (STP) of lamina II neurons inhibitory connections. The results obtained indicate 1) that GABAergic connections between the lamina II neurons express STP mechanisms that differ according to the frequency of stimulation of the presynaptic neuron, 2) as well as according to the nature of the postsynaptic neuron, 3) that these plasticities involve the activation of GABAB and/or A1 receptors and 4) that those plasticities are modified under peripheral inflammatory conditions.Target-specific and frequency-specific plasticities could then tune the balance between inhibition and disinhibition while processing frequency-coded information from primary afferents. These short-term plasticities and their modulation by A1 and GABAB receptors might represent an interesting target in pain-alleviating strategies.

Titre: Plasticité de la transmission synaptique inhibitrice dans le système nociceptif spinal et sa modulation par l’inflammation
Résumé:
Les informations nociceptives en provenance de la périphérie sont traitées dans la corne dorsale de la moelle épinière, puis elles sont projetées aux centres supra-spinaux où la perception douloureuse pourra être élaborée. L’objectif de ce travail de thèse était d’étudier les phénomènes de plasticité synaptique à court-terme (STP) des synapses inhibitrices entre les neurones de la lamina II de la corne dorsale de la moelle épinière en réalisant des enregistrements électrophysiologiques. Les résultats obtenus indiquent 1) que les connexions GABAergiques entre les neurones de la lamina II expriment des mécanismes de STP qui diffèrent suivant la fréquence de stimulation du neurone présynaptique, 2) ainsi que selon la nature du neurone postsynaptique, 3) que ces plasticités mettent en jeu l’activation de récepteurs GABAB et/ou A1 et 4) que ces plasticités sont modifiées en conditions d’inflammation périphérique. Les STP mises en évidence pourraient avoir un impact sur la balance excitation/inhibition. Ces plasticités et leur modulation par les récepteurs GABAB et A1 pourraient représenter des cibles pour le développement de stratégies analgésiques.
Title: Metabolism as a potential origin of sex differences in morphine-induced analgesia and tolerance
Summary:
Morphine effects are influenced by sex. In rodents, morphine metabolism involves its glucuronidation to morphine-3-glucuronide (M3G). Interestingly, M3G has been shown to produce hyperalgesia. M3G pronociceptive effect could oppose morphine-induced antinociception. Morphine potency was higher in males than females and morphine antinociceptive tolerance developed earlier in females during the protocol. M3G pronociceptive effect did not seem to be influenced by sex. Morphine and M3G were quantified in the blood and some pain-related brain regions after morphine injection. The M3G/morphine metabolic ratios were dramatically higher in females than in males. In vivo central metabolism of morphine was observed. To conclude, peripheral and central metabolism of morphine are influenced by sex and central metabolism could participate in the sex differences observed in morphine antinociception. However, its implication seems limited during the induction of morphine antinociceptive tolerance.

Titre: Étude du lien entre le dimorphisme sexuel observé dans le métabolisme et l’effet antinociceptif de la morphine
Résumé:
Les effets de la morphine sont influencés par le sexe. Chez le rongeur, son métabolisme implique sa glucuronidation en morphine-3-glucuronide (M3G). La M3G provoque une hyperalgésie qui pourrait s’opposer aux effets antinociceptifs de la morphine. Nous avons constaté que l’antinociception induite par la morphine est plus forte chez la souris mâle et que la tolérance antinociceptive se développe plus rapidement chez la souris femelle. La M3G possède un effet pronociceptif qui ne semble pas dépendre du sexe. Nous avons quantifié la morphine et la M3G dans le sang et dans des régions cérébrales impliquées dans le contrôle de la douleur après une injection de morphine, et nous avons constaté que les ratios métaboliques M3G/morphine étaient largement supérieurs chez les femelles. Nous avons également observé un métabolisme central de la morphine in vivo. Nous avons conclu que le métabolisme périphérique et central était influencé par le sexe et que le métabolisme central de la morphine pourrait participer aux différences d’antinociception liées au sexe. Cependant, son implication dans la tolérance antinociceptive semble limitée.
Title: Implicit time in the cerebello-prefrontal network : a novel approach in mice
Summary:
A growing body of literature is showing an involvement of the cerebellum in managing time predictions and expectations of motor and cognitive events. On the other hand the medial prefrontal cortex (mPFC) is widely considered the area where there is the integration between internal models and cognition. Moreover, mPFC is involved in most of the models for time perception, making it an ideal candidate for handling predictive behaviors. Both tracing experiments and interval timing task highlighted a connection between these two areas. We thus developed a model to investigate the role of the cerebellum in the creation and update of implicit temporal predictions in mPFC of mice. We recorded the extracellular activity in the mPFC (specifically left prelimbic area, PrL) while the head-restrained mice perform the following variable foreperiod task : two cues are presented in a sequence followed by a reward delivered at either a fixed or a variable time point (randomly chosen between two possible delays). At the same time, we photoactivate cerebellar Purkinje cells of L7-Channelrhdopsin2 mice at specific frequencies, above contralateral Crus I. The aim of the optogenetic stimulation is to interfere with neuronal discharge in the mPFC. We confirm the foreperiod effect, already described in the literature, for which responses are faster and more accurate when an interval between a cue and a go signal/reward (foreperiod) is constant. Interestingly we report different behavior of two important prefrontal oscillations: delta (1.5-4Hz) and theta (4-10Hz). They show ramping behavior only when the foreperiod is variable and fixed, respectively. Moreover, cerebellar photostimulation affects these oscillations only if they are ramping. This is probably representative of different neural substrates recruited by the two foreperiod conditions.

Titre:
Résumé: Le temps implicite dans la boucle cérébello-préfrontale : une nouvelle approche chez la souris
Un nombre croissant de publications montre une implication du cervelet dans la gestion des prédictions temporelles et des attentes des événements moteurs et cognitifs. D’autre part, le cortex préfrontal médian (mPFC) est largement considéré comme la zone où se fait l’intégration entre les modèles internes et la cognition. De plus, le mPFC est impliqué dans la plupart des modèles de perception du temps, ce qui en fait un candidat idéal pour gérer les comportements prédictifs. Les expériences de traçage et la tâche de chronométrage par intervalles ont mis en évidence une connexion entre ces deux zones. Nous avons donc développé un modèle pour étudier le rôle du cervelet dans le développement et la mise à jour des prédictions temporelles implicites dans le mPFC des souris. Nous avons enregistré l’activité extracellulaire dans le mPFC (en particulier dans l’aire prélimbique gauche, PrL) pendant que les souris, la tête fixée, effectuaient la tâche suivante, de période antérieure variable : deux indices sont présentés dans une séquence suivie d’une récompense délivrée à un moment fixe ou variable (choisi au hasard entre deux délais possibles). En même temps, nous photoactivons des cellules de Purkinje cérébelleuses de souris L7-Channelrhdopsin2 à des fréquences spécifiques, au-dessus du Crus I controlatéral. Le but de la stimulation optogénétique est d’interférer avec la décharge neuronale dans le mPFC. Nous confirmons l’effet de la période antérieure, déjà décrit dans la littérature, pour lequel les réponses sont plus rapides et plus précises lorsque l’intervalle entre un indice et un signal de départ/récompense (période antérieure) est constant. Il est intéressant de noter que nous rapportons un comportement différent de deux oscillations préfrontales importantes : delta (1,5-4Hz) et thêta (4-10Hz). Elles présentent un comportement de rampe uniquement lorsque la période antérieure est variable et fixe, respectivement. De plus, la photostimulation cérébelleuse n’affecte ces oscillations que si elles présentent un comportement de rampe. Ceci est probablement représentatif des différents substrats neuronaux recrutés par les deux conditions de période antérieure.
Title: Molecular mechanisms of leptin transport through hypothalamic tanycytes
Summary:
Leptin is a hormone secreted by adipose tissue that acts in the central nervous system to regulate appetite. The dialogue between the periphery and the brain is essential to maintain energy homeostasis and involves tanycytes, specialized ependymal cells forming the wall of the 3nd ventricle. One of the hypotheses put forward is that alteration of this transport would contribute to the development of central leptin resistance, a phenomenon found in obese patients. It is therefore essential to better understand the mechanisms of transport of metabolic hormones to the hypothalamus, a process that has been unexplored until now at the cellular level. During my thesis, I mainly studied the molecular mechanisms governing the tanycytic transport of leptin, from its internalization to its secretion. Altogether, these data constitute a promising start toward the understanding of the leptin journey in tanycytes.

Titre: Mécanismes moléculaires du transport de la leptine par les tanycytes hypothalamiques
Résumé:
La leptine est une hormone anorexigène sécrétée par le tissu adipeux qui est acheminée vers l’hypothalamus pour induire la satiété. Elle est transportée du sang vers le liquide céphalo-rachidien en traversant les tanycytes de l’éminence médiane, des cellules épendymaires spécialisées qui bordent le 3e ventricule. Or, une des hypothèse mise en avant est que l’altération de ce transport participerait à la mise en place d’une résistance centrale à la leptine, un phénomène que l’on retrouve chez les patients atteints d’obésité. Il est donc primordial de mieux comprendre les mécanismes de transport des hormones métaboliques vers l’hypothalamus, un processus jusqu’alors inexploré au niveau cellulaire. Au cours de ma thèse, j’ai principalement étudié les mécanismes moléculaires qui régissent le transport tanycytaire de la leptine, de son internalisation jusqu’à sa sécrétion.
Title: Treatment of neuropathic pain : preclinical evaluation of the THN101 combination, between amitriptyline and mefloquine
Summary:
Neuropathic pain is a health issue in aging countries such as France. Indeed, it has a significant impact on patients’ quality of life, both privately and professionally. Nowadays, first-line treatments are antiepileptics or antidepressants, notably amitriptyline. However, these treatments, which may take a long time to treat, are not systematically effective and may have disabling side effects. Therefore, the research aims to better understand the mechanisms of neuropathic pain and the mechanisms of action of its treatment. Several animal studies have shown glial remodeling during neuropathies involving gap junctions. However, the modulation of their transmembrane proteins has shown beneficial effects on painful symptoms in many models. Also, co-administration of amitriptyline and mefloquine (glial modulator) significantly improves the effects induced by amitriptyline alone, in vitro, or in vivo. The goal of this thesis was to determine the mechanisms of action of this combination in a preclinical model.

Titre: Traitement des douleurs neuropathiques : évaluation préclinique de la combinaison THN101, entre amitriptyline et méfloquine
Résumé:
Les douleurs neuropathiques représentent un enjeu de santé dans les pays vieillissants comme la France. En effet, leur survenue impacte significativement la qualité de vie des patients, sur les plans privé et professionnel. De nos jours, la prise en charge médicale de ces douleurs se fait en première intention avec des antiépileptiques ou des antidépresseurs, dont l’amitriptyline. Néanmoins, ces traitements, dont le délai thérapeutique peut être long, ne sont pas systématiquement efficaces ou entrainent des effets indésirables parfois invalidants. Par conséquent, les recherches visent à mieux connaître la physiopathologie des douleurs neuropathiques et les mécanismes d’action de leurs traitements. Un certain nombre d’études chez l’animal ont mis en évidence un remodelage glial lors de la mise en place des neuropathies, impliquant les jonctions communicantes. Or, la modulation des protéines transmembranaires qui les composent a montré des effets bénéfiques sur les symptômes douloureux dans de nombreux modèles. Aussi, la co-administration d’amitriptyline et de méfloquine (modulateur glial) permet d’améliorer significativement les effets induits par le traitement de référence seul, dans des modèles in vitro ou in vivo. L’objectif de cette thèse a été d’en déterminer les mécanismes d’action dans un modèle préclinique.
Title: The astrocyte a new actor in the oxytocinergic modulation : from network to behavior
Summary:
The oxytocin is a neuropeptide involved in the modulation of several social and emotional behavior by modulating neural circuitry in different brain structures. Recent studies have highlighted the ability of this neuropeptide to modulate the amygdala circuit and its associated behavior, such as fear, anxiety, and pain. The release of this peptide in the central nervous system is carried out not only synaptically but also, and this is the case for the amygdala, via microvolumic transmission. Most synapses are surrounded by astrocytes, forming the tripartite synapse and making astrocytes essential players for the modulation of neuronal activity. During this thesis work, we were able to demonstrate that within the amygdala, the release of oxytocin induces an astrocytic response capable of modulating inhibitory neural circuits and ultimately amygdala-dependent behavior. Thus, this work reinforces the essential role of astrocytes in synaptic modulation, through the demonstration of their sensitivity to a neuropeptide, the oxytocin.

Titre: L’astrocyte un nouvel acteur dans la modulation ocytocinergique : du réseau au comportement
Résumé:
L’ocytocine est un neuropeptide capable de réguler de nombreux comportement sociaux et émotionnels via la modulation de circuit neuronaux de différentes structures cérébrales. De récentes études ont mis en avant la capacité de ce neuropeptide à moduler le circuit de l’amygdale et ses comportements associés, comme la peur, l’anxiété ou encore la douleur. La libération de ce peptide dans le système nerveux central est réalisée de manière synaptique mais aussi, et c’est le cas pour l’amygdale, via une transmission microvolumique. La majorité des synapses est entourée par des astrocytes, formant la synapse tripartite et faisant des astrocytes des acteurs indispensables pour la modulation de l’activité neuronale. Lors de ce travail de thèse, nous avons pu mettre en évidence qu’au sein de l’amygdale, la libération d’ocytocine induit une réponse astrocytaire à même de moduler les circuits neuronaux inhibiteurs et in fine les comportements amygdale-dépendant. Ainsi, ce travail renforce le rôle indispensable des astrocytes dans la modulation synaptique, au travers la démonstration de leur sensibilité à un neuropeptide, l’ocytocine.
Thèse: équipe Sommeil, horloge, lumière & neuropsychiatrie

Title: The issue of insomnia complaints in general practice consultations : from the physician’s experience to the care perspectives
Summary:
This thesis explores in a spin-off from general medicine consultation four aspects of insomnia. It is built around a triptych combining general medicine, neurosciences and human and social sciences. The first part highlighted the subjectivity of the physician towards the complaint of insomnia. Those who took sleeping pills were more likely to prescribe them than their colleagues. The therapeutic response offered to patients reflected the physician’s care or neglect of one’ s own sleep. The second part analyzed 102 consultations with complaint of insomnia, extracted from 1188 consultations observed with mixed methodological design. An effect of the chronological course of the consultation on the prescription emerged, going from the complaint appearing early to the complaint at the end of the consultation. We evaluated the sleep diary, identifying the factors influencing the quality of the patients’ filling of these diaries. This enabled us to define the conditions for its use in general medicine. Light therapy fulfills theoretically interesting conditions for insomnia. The meta-analysis confirmed a beneficial effect on certain sleep criteria, its application remains to be specified.

Titre: La problématique de la consultation pour plainte d’insomnie en médecine générale : du vécu du médecin aux perspectives de soins
Résumé:
Cette thèse explore de manière centrifuge à partir de la consultation en médecine générale quatre aspects de l’insomnie. Il s’est construit autour d’un triptyque alliant médecine générale, neurosciences et sciences humaines et sociales. La première partie a étayé la subjectivité du médecin par rapport à la plainte d’insomnie. Ceux qui prenaient des somnifères les prescrivaient plus facilement que leurs confrères. La réponse thérapeutique proposée aux patients reflétait le soin ou la négligence que le médecin portait à son propre sommeil. La deuxième partie a analysé 102 consultations avec plainte d’insomnie, extraites de 1188 consultations observées avec un dispositif méthodologique mixte. Un effet du déroulement temporel de la consultation sur la prescription est apparu, de la plainte apparaissant précocement jusqu’à celle de fin de consultation. Nous avons évalué l’agenda du sommeil, et pu définir à partir des facteurs influençant la qualité du remplissage de ces agendas par les patients, des conditions pour l’utiliser en médecine générale. La luminothérapie remplit des conditions théoriquement intéressantes pour l’insomnie. La méta-analyse a confirmé un effet bénéfique sur certains critères du sommeil, sa mise en application reste à préciser.
Title: Impact of circadian disruption on female mice reproductive function
Summary:
In female mammals, cycles in reproductive function depend on both a biological clock synchronized to the light/dark cycle, and a balance between the negative and positive feedbacks of estradiol which concentration varies during ovary maturation. In women, studies report that chronodisruptive environments, notably those experienced in shiftwork conditions, may impair fertility and gestational success. The objective of this study was to explore, in female mice, the effects of shifted light/dark cycles on both the robustness of the estrous cycles and the timing of the preovulatory luteinizing hormone (LH) surge, two hallmarks of mammalian reproductive health. When mice were exposed to a single 10 h-phase advance or 10 h-phase delay, the occurrence and timing of the LH surge and estrous cyclicity were recovered at the third estrous cycle. By contrast, when mice were exposed to a chronic shift (successive rotations of 10 h-phase advance for 3 days followed by 10 h-phase delay for 4 days), they exhibited a severely impaired reproductive activity. Most mice had no preovulatory LH surge already at the beginning of the chronic shift. Furthermore, the gestational success of mice exposed to a chronic shift was reduced since the number of pups was two times lower in shifted as compared to control mice. In conclusion, this study reports that female mice exposure to a single-phase shift has minor reproductive effects whereas exposure to chronically disrupted light/dark cycles markedly impairs the preovulatory LH surge occurrence, leading to reduced fertility

Titre: Perturbation de la rythmicité circadienne : impact sur la fonction reproductive de souris femelles
Résumé:
Chez les mammifères femelles, la fonction reproductive dépend à la fois d’une horloge biologique synchronisée par le cycle lumière/obscurité et par un équilibre entre le rétrocontrôle négatif et positif des œstrogènes, dont les concentrations varient en fonction de la maturation folliculaire. Chez les femmes, un nombre croissant d’études signalent un impact négatif des environnements chronodisruptifs, comme le travail posté / de nuit, sur la fertilité. Les objectifs de mon travail étaient d’étudier les effets d’un décalage de phase unique ou chronique sur les cycles reproducteurs de souris (C57BL/6J) femelles adultes. Dans ce but j’ai 1) mis au point un modèle de suivi longitudinal (sur plusieurs mois) de la sécrétion de LH le jour du proestrus sur des individus uniques ; 2) analysé les effets d’une avance ou d’un retard de phase unique (10h) sur les cycles estriens et l’occurrence du pic préovulatoire de LH ; 3) analysé les effets d’avance/retard de phases chroniques (jusqu’à 9 mois) sur les cycles estriens, le pic préovulatoire de LH et la fertilité ; 4) mis au point d’injection intra-cérébro-ventriculaire (ICV) de peptides associée au suivi individuel de LH afin de proposer des méthodes de resynchronisation du pic préovulatoire de LH chez des souris soumises à des déphasages. Mes travaux montrent qu’une avance ou un retard de phase unique perturbe peu le cycle reproducteur des souris femelles jeunes tandis qu’un décalage chronique altère fortement à la fois la régularité des cycles estriens, la sécrétion préovulatoire de LH et la fertilité. Ces données fondamentales démontrent un impact négatif de la perturbation chronique des cycles journaliers sur l’axe reproducteur des souris femelles. Une extrapolation de nos données fondamentales chez la femme, notamment dans un contexte de travail posté, est à l’heure actuelle prématurée. Cependant, au vu de nos résultats, une étude prospective chez la femme est indispensable
Title: Interaction between the V0 subunit of V-ATPase and the exchange factor ARNO and its functional involvement in regulated exocytosis
Summary:
Lipids play key cellular functions and are involved in many human diseases and little information is available on their exact function. This is especially the case in neurosecretion that relies on the fusion of specific membrane organelle with the plasma membrane for which relatively little attention has been paid to the necessary role of lipids. Recent studies have established the importance of lipid compartmentalization at the exocytotic sites and validated the contribution of fusogenic lipids such as phosphatidic acid (PA) for membrane fusion. The V-ATPase is involved both in the charging of secretory vesicle and the membrane fusion for secretion of vesicle. Indeed, the V1 and V0 subdomains were shown to dissociate during stimulation allowing subunits of the vesicular V0 to interact with different proteins of the secretory machinery. We show here that V0a1 interacts with the exchange factor ARNO and promotes Arf6 activation during exocytosis in neuroendocrine cells. Interfering with the V0a1-ARNO interaction prevented phospholipase D (PLD) activation, phosphatidic acid synthesis during exocytosis, and altered the kinetic parameters of individual fusion events.We suggest that V1 dissociation from V0 could represent the signal that triggers the activation of the ARNO-Arf6-PLD1 pathway and promotes PA synthesis needed for efficient exocytosis in neuroendocrine cells.

Titre: Interaction entre la sous unité V0 de la V-ATPase et le facteur d’échange ARNO et son implication fonctionnelle dans l’exocytose régulée
Résumé:
Alors que s’accumulent des données épidémiologiques qui suggèrent une importance fondamentale des lipides de l’alimentation dans l’homéostasie cellulaire et le développement de nombreuses pathologies humaines, peu d’informations sur leurs fonctions spécifiques sont disponibles à ce jour. Ceci est particulièrement le cas pour la neurosecrétion qui dépend de la fusion d’organites vésiculaires avec la membrane plasmique. Des études récentes ont montré le rôle clé de la compartimentalisation lipidique au niveau des sites d’exocytose et par ailleurs validées la notion de lipides fusogéniques, comme pour l’acide phosphatidique (PA).La V-ATPase, via ses domaines V0 et V1 est à la fois impliquée dans le remplissage en neurotransmetteurs des vésicules, mais aussi dans leur fusion. Nous montrons ici que V0a1 interagit avec le facteur d’échange pour Arf6 ARNO. En bloquant cette interaction, nous avons observé une réduction de l’activation d’Arf6, de l’activité PLD et de l’exocytose, avec une modification de la cinétique des événements unitaires d’exocytose. Nous proposons que la dissociation de V1 de V0 pourrait représenter un signal permettant l’activation de la voie Arf6-ARNO-PLD1 et ainsi promouvoir la synthèse de PA requise à une exocytose efficace dans les cellules neuroendocrines.

Thèse: équipe Trafic membranaire intracellulaire dans les systèmes nerveux et endocrines


Title: Involvment of phosphatidic acid in membrane traffic : role and regulation of phospholipase D during phagocytosis and regulated exocytosis

Summary: The discovery of the involvement of lipids in membrane trafficking is one of the major recent progress in cell biology. My thesis work focused on phosphatidic acid (PA), the simplest phospholipid. PA synthesis by phospholipase D (PLD) plays a crucial role during phagocytosis and regulated exocytosis, but its precise dynamics, as well as the mode of action of the different PA species, remain unknown. I characterized three PA binding domains allowing a better understanding of the interaction between proteins and PA and leading to the generation of genetic sensors for PA in cells. Thus I could visualize PA synthesis during phagocytosis and identified that the small GTPase Arf6 regulates PLD activity and consequently PA synthesis. My work also reveals that PLD modulates several steps during exocytosis in neuroendocrine cells. Further lipidomics and rescue experiments allowed me to show that mono- and polyunsaturated forms of PA are involved in distinct steps of exocytosis.


Titre: Implication de l’acide phosphatidique dans le trafic membranaire : rôle et régulation de la phospholipase D au cours de la phagocytose et de l’exocytose régulée

Résumé: La mise en évidence du rôle des lipides dans le trafic membranaire fait partie des avancées majeures de ces dernières années. Mes travaux de thèse se sont focalisés sur le plus simple des phospholipides, l’acide phosphatidique (PA). La production de PA par la phospholipase D (PLD) joue un rôle crucial au cours de la phagocytose et l’exocytose régulée, mais la dynamique de sa formation, tout comme les mécanismes d’action des différentes formes de PA, restent à ce jour totalement inconnus. Durant mon doctorat, j’ai contribué à la caractérisation de trois domaines de liaison peptidique au PA, qui nous ont permis de mieux comprendre les mécanismes d’interaction des protéines avec le PA et de générer des sondes moléculaires pour repérer ce lipide au sein des cellules. Ainsi, j’ai pu visualiser la production de PA au cours de la phagocytose et mis en évidence l’implication de la GTPase Arf6 dans la régulation de la synthèse de PA par la PLD. J’ai également pu montrer que la PLD est impliquée dans plusieurs étapes de l’exocytose dans des cellules neuroendocrines. Des expériences de lipidomique et de restauration ont révélé notamment que des formes mono- et polyinsaturées du PA contrôlent des étapes distinctes de l’exocytose que j’ai pu définir.

Title: Modular information processing in the cerebellar cortex

Summary: The cerebellum is essential for motor coordination and to learn new motor skills. In the cerebellar cortex, information processing is based on a modular organization: each module is involved in the control of specific motor units. Localized lesions of the cerebellum impair coordinated movements in only one part of the body and lead to movement disorders like ataxia. This project aims to understand how cerebellar modules communicate, process incoming information and how they relate to coordinated movements in mice. We combine optical and electrophysiological approaches in vitro in order to determine the functional synaptic maps between different modules. The development of these maps revealed that the establishment of connections between distant modules coincide with the appearance of motor coordination in mice. Using models of motor alteration, we showed that synaptic maps are reorganized following motor adaptation. The results bring new hypotheses about the control of motor coordination in normal and pathological conditions. Future directions will be to assess how a specific activation of identified modules may compensate for motor impairments.


Titre: Traitement modulaire de l’information dans le cortex cérébelleux : vers la causalité entre l’organisation synaptique fonctionnelle et le comportement moteur

Résumé: Le cervelet est indispensable à la coordination motrice ainsi qu’au maintien de la posture. Le traitement de l’information dans le cortex cérébelleux repose sur une organisation modulaire : chaque module est impliqué dans le contrôle de muscles spécifiques. Des lésions focales du cervelet entrainent des troubles moteurs dans une région précise du corps, conduisant à des pathologies telles que l’ataxie. Ce travail vise à comprendre comment les modules cérébelleux traitent l’information sensorimotrice, communiquent entre eux et leur implication dans la coordination motrice chez la souris. Des approches optiques et électrophysiologiques ont permis d’établir les cartes de connexions synaptiques entre différents modules. L’étude du développement de ces cartes a démontré que la mise en place des synapses entre des modules distants coïncide avec l’émergence de la locomotion. L’emploi de modèles de perturbation de la locomotion a démontré que les cartes synaptiques sont réorganisées suite à l’adaptation de la coordination motrice. Ce projet apporte de nouvelles hypothèses quant au contrôle de la coordination motrice en conditions normales et pathologiques.

Title: Longitudinal analysis of brain networks by magnetic resonance imaging (MRI) in a murine model of neuropathic pain-induced depression

Summary:

Chronic pain conditions frequently lead to anxiety and depressive disorders. Despite considerable clinical research, the mechanisms underlying this comorbidity remain elusive. We conducted a non-invasive brain imaging study to investigate changes in structural and functional connectivity in a mouse model of neuropathic pain-induced depression. We employed two methods of magnetic resonance imaging (MRI) to investigate functional communication pathways (using resting state functional MRI-rs-fMRI) as well as their microstructural substrates (diffusion MRI) in longitudinal manner. Brain networks demonstrate remarkable structural and functional modifications following the induction of neuropathic pain and the emergence of depressive phenotype. Combining a relevant preclinical model and in vivo brain MRI, we identified a brain connectivity signature of pain-induced depression and its evolution over time, involving alterations in reward circuits, with a major impact of the two centers: ACA and VTA. The main results of functional imaging reveal considerable changes in the networks encompassing the reward circuit and DMN, which are known to be involved in both chronic pain pathologies and major depression. The long-term perspective of this project is to investigate the causal relationship between pain and depression, reaching a mechanistic explanation for the comorbidity.


Titre: Analyse longitudinale des réseaux cérébraux par Imagerie de Résonance Magnétique (IRM) dans un modèle murin de dépression induite par la douleur neuropathique
Résumé: 
Les douleurs chroniques développent souvent des troubles de l’anxiété et des états dépressifs. Malgré des recherches cliniques considérables, les mécanismes sous-jacents à cette comorbidité restent inconnus. Nous avons mené une étude d’imagerie non-invasive, par Imagerie de Résonance Magnétique (IRM), pour étudier les changements dans la connectivité structurelle et fonctionnelle dans un modèle murin de dépression induite par la douleur neuropathique. Nous avons utilisé deux méthodes d’IRM pour étudier les voies fonctionnelles de communication (en utilisant l’imagerie fonctionnelle de repos-IRMfr) ainsi que leurs substrats microstructuraux (imagerie du tenseur de diffusion) de manière longitudinale. Les résultats obtenus dans le cadre de ce projet démontrent des modifications structurels et fonctionnels remarquables des réseaux cérébraux suite à l’induction de la douleur neuropathique et à l’émergence de comportements dépressifs. En combinant un modèle animal pertinent et l’IRM cérébrale in-vivo nous avons identifié la signature de la dépression induite par la douleur et son évaluation longitudinale sur la connectivité cérébrale, impliquant des altérations dans le cadre des circuits de la récompense, avec un impact majeur sur la connectivité des deux centres : le CCA et l’ATV. Les résultats principales d’IRLfr montrent une modification considérable dans les réseaux englobant le MPD et le circuit de récompense, qui sont impliqués à la fois dans les pathologies de la douleur chronique et de la dépression. Il est maintenant nécessaire d’étudier la relation causale entre la dépression induite par la douleur et ses changements fonctionnels qui font partie de la perspective long-termes de ce projet.
Title: A study of mouse central extended amygdala : general connectivity and cell-type specific circuits ; functional implications in pain
Summary:
Central extended amygdala (EAc) is a forebrain macrosystem that plays important roles in fear, anxiety and pain. The two key components, the lateral bed nucleus of stria terminalis (STL) and central nucleus of amygdala (CeA), are highly similar in their neurochemical, connectional, and functional features. Despite this simplified view of STL and CeA, much remains elusive of the mesoscopic inputs and outputs of EAc subdivisions in mouse model. Also, it is not known whether the connectional similarities are also shared at cellular level. Here, we addressed these question in comparative ways in mice. We found rich preferential inputs and outputs to different subdivisions of EAc, as well as convergent and divergent inputs. We also found two non-overlapping cell groups expressing either protein kinase C delta (PKCδ) or somatostatin (SOM) organize the parallel cell-type specific neuronal circuits in STL and CeA. Finally, preliminary data suggest that PKCδ in STL and CeA might be implicated in tonic pain. These parallel but also differential structural organizations of neuronal circuits in EAc might underlie similar and dissociable functional aspects of anxiety, fear and pain.

Titre: Etude anatomique de l’amygdale étendue centrale chez la souris : connectivité générale et circuits cellule-spécifiques ; implications fonctionnelles dans la douleur
Résumé:
L’amygdale centrale (EAc) est un macrosystème du cerveau antérieur qui joue un rôle important dans la peur, l’anxiété et la douleur. Les deux composants clés, le noyau latéral du lit de la strie terminale (STL) et l’amygdale centrale (CeA), possèdent des caractéristiques neurochimiques, hodologiques et fonctionnelles très similaires. En dépit de cette vision simplifiée du STL et du CeA, de nombreuses questions résident quant à l’organisation mésoscopique des entrées et des sorties des subdivisions de l”EAc chez la souris. En outre, il reste à déterminer si ces similitudes de connexion sont également partagées au niveau cellulaire. Dans ce travail, nous avons abordé ces questions de manière comparative chez la souris. Nous avons trouvé de riches afférences et efférences préférentielles pour les différentes subdivisions de l’EAC, ainsi que des afférences convergentes et divergentes. Nous avons également mis en évidence deux groupes distincts de cellules exprimant la protéine kinase C delta (PKCδ) ou la somatostatine (SOM) qui sous-tendent des circuits neuronaux spécifiques parallèles dans le STL et le CeA, ainsi qu’entre les deux structures. Enfin, des données préliminaires suggèrent que les neurones exprimant la PKCδ dans le STL et le CeA pourraient être impliqués dans la douleur tonique. Ces organisations structurales parallèles, mais aussi différentielles, des circuits neuronaux dans le EAc pourraient sous-tendre des aspects fonctionnels similaires et dissociables de l’anxiété, de la peur et de la douleur.
Title: Molecular and pharmalogical characterization of the circadian clock inside the habenula
Summary:
The habenula (Hb) is a key nucleus for monoamine control with circadian properties. However, its clockwork is not fully characterized. In this thesis, we confirm that the Hb harbors a molecular circadian clock which can be disrupted by mutations of clock genes. Furthermore, we showed that the Hb clock was still rhythmic even without the suprachiasmatic nucleus (SCN) or in constant light condition which disrupts locomotor activity rhythms and SCN oscillations. However, Hb oscillators (in the caudal and rostral part) are uncoupled in constant darkness condition. In the last part of the study, we determined the potential internal synchronizators. The results indicated that at least four molecules (dopamine, noradrenaline, vasopressin and orexin) affect the Hb circadian properties (period, amplitude). The characterization of the Hb clock will give us a better understanding of its involvement in psychiatric diseases combining rhythms and monoamine alteration like depression or addiction.

Titre: Caractérisation moléculaire et pharmacologique de l’horloge circadienne située dans l’habénula
Résumé:
L’habénula (Hb) est une petite structure cérébrale impliquée dans le contrôle des monoamines dont l’horloge circadienne est peu caractérisée. Ces travaux ont permis de prouver que l’Hb exprimait des gènes horloges en condition constante et qu’une déficience dans ces gènes altérait son horloge. De plus, l’Hb possède une horloge robuste qui oscille ex vivo sans l’entraînement du noyau suprachiasmatique (SCN) et même en présence de lumière constante qui affecte l’activité locomotrice et diminue l’amplitude des oscillations du SCN. Cependant, les oscillateurs de l’Hb se retrouvent désynchronisés en obscurité constante. Enfin, nous avons mis en évidence de potentiels synchronisateurs : quatre molécules affectent l’horloge dans l’Hb (dopamine, noradrénaline, vasopressine et orexine). Cette caractérisation de l’Hb pourra amener dans le futur à mieux comprendre son implication dans des maladies psychiatriques mêlant rythmes et monoamines comme la dépression ou l’addiction.
Title: Autism and cerebellum : the chloride gradient
Summary:
The aims of my PhD were to characterize the development of the chloride gradient in Purkinje cells in a model of autism: mice prenatally exposed to sodium valproate. To this end, I measured GABAergic currents along the post-natal development of these mice and made histological observations of the Purkinje cells linear density. Secondly, I took part of a behavioral study to test the influence of a compound acting on the chloride gradient in two genetic models of autism: Oprm1-/- and Fmr1-/- mice. During my thesis I showed a delay in the development of the chloride gradient. I also observed that a prenatal exposition of sodium valproate induced a post-natal Purkinje cells loss. Finally, the compound I worked with improves the autistic phenotype and opens the perspective for translational potential.

Titre: Autisme et cervelet : le gradient des ions chlorures en question
Résumé:
Les objectifs de ma thèse ont été de caractériser le développement du gradient en ions chlorures dans les cellules de Purkinje dans un modèle d’étude de l’autisme : les souris exposées de façon prénatale au valproate de sodium. A cette fin, j’ai effectué des mesures éléctrophysiologiques de courants GABAergiques au cours du développement post-natal de ces animaux et des observations histologiques de la densité linéaire en cellules de Purkinje. D’autre part, j’ai participé à une étude comportementale visant à étudier l’influence d’un composé modulant le gradient en ions chlorures dans deux modèles génétiques d’étude de l’autisme : les souris Oprm1-/- et les souris Fmr1-/-. Au cours de ma thèse, j’ai mis en évidence un retard du développement du gradient en ions chlorures. J’ai également montré qu’une exposition prénatale au valproate de sodium induisait une perte post-natale en cellules de Purkinje. Enfin, le composé avec lequel j’ai travaillé améliore le phénotype autistique et laisse entrevoir un fort potentiel translationnel.
Title: Ethology and biological rhythms of the cat
Summary:
Biological rhythms are of importance for living organisms as they help to schedule most behavioural processes within the most suitable temporal window. Literature on daily rhythmicity is scarce and conflicting regarding domestic cats. To sharpen our knowledge on the subject, we used advanced telemetry technologies to record and characterise the daily rhythms of locomotor activity and feeding in cats according to the seasons and housing conditions. The cats were sensitive to photoperiod and to human presence. Along 24-hour periodicity, they displayed bimodality in their daily patterns, with mid-day and mid-night troughs of locomotor activity and food consumption. The two main activity/eating periods corresponded to dawn and dusk at each season, regardless of the twilight timings, confirming the crepuscular intrinsic nature of the species. The feeding rhythm of the cats was more variable daily than their locomotor activity one, recalling the opportunistic character of this predator. Cats displayed plasticity in their behaviour, such as weaker daily rhythms and more nocturnal exploratory behaviour outdoors, compared to indoors where they were more prone to routine. Our results open new avenues for developing nutritional and housing guidelines fitted to the rhythms of the cats according to their way of life.

Titre: Ethologie et rythmes biologiques du chat
Résumé:
Les rythmes biologiques aident les organismes vivants à programmer la plupart des processus comportementaux dans la fenêtre temporelle la plus appropriée. Les données de la littérature sur la rythmicité du chat domestique sont rares et conflictuelles. Pour approfondir nos connaissances sur le sujet, nous avons utilisé de récentes technologies de télémétrie pour enregistrer et caractériser les rythmes journaliers d’activité locomotrice et de prises alimentaire chez des chats en fonction des saisons et des conditions d’hébergement. Les rythmes des chats étaient modifiés par la photopériode et la présence humaine. Suivant une périodicité de 24 heures, ils ont affiché une bimodalité dans leurs rythmes quotidiens, avec des creux d’activité locomotrice et de consommation au milieu de la journée et de la nuit. Les deux périodes principales d’activité/alimentaires correspondaient à l’aube et au crépuscule à chaque saison, indépendamment de leur horaire, confirmant la nature intrinsèque crépusculaire de l’espèce. Le rythme alimentaire des chats était plus variable au cours du cycle que celui de leur activité locomotrice, rappelant ainsi le caractère opportuniste de ce prédateur. Les chats ont présenté une plasticité comportementale caractérisée par des rythmes plus faibles et un comportement d’exploration plus nocturne en milieu extérieur qu’en milieu intérieur, au sein duquel ils étaient plus enclins à la routine. Nos résultats ouvrent la voie au développement de solutions nutritionnelles et des recommandations d’hébergement adaptées aux rythmes du chat en respectant les besoins physiologiques de l’animal.
Title: The oxytocinergic descending control of pain and its modulation by neonatal maternal separation
Summary:
Oxytocin is a small peptide synthesized in hypothalamic neurons. She is well known for its roles in reproduction and social interactions, especially in mother-infant interactions, but also displays analgesic effects. During this thesis, I tried to get a better understanding of the circuits underlying OT analgesia. Then, I tried to determine if neonatal maternal separation, affecting mother-infant interactions, alters adult pain responses and oxytocin analgesia. This work allowed to identify a subgroup of oxytocinergic neurons in the hypothalamus, able to decrease pain through a dual action. They directly inhibit nociceptive transmission in the spinal cord and control the activity of another population of oxytocinergic neurons releasing the peptide in the bloodstream. Our work on maternal separation shows that it induces nociceptive hypersensitivity at adulthood, and a dysfunction in oxytocin analgesia.

Titre: Caractérisation du contrôle descendant inhibiteur ocytocinergique et de sa modulation par un stress de séparation maternelle néonatale
Résumé:
L’ocytocine est un petit peptide synthétisé par des neurones de l’hypothalamus. Il est connu pour ses rôles dans la reproduction et les interactions sociales, en particulier dans les interactions mère-enfants, mais possède également un effet analgésique endogène. Au cours de cette thèse, j’ai cherché à comprendre plus en détail les circuits qui sous-tendent son effet analgésique. Dans un second temps j’ai cherché à déterminer si une séparation maternelle précoce, qui affecte les interactions mère-enfants, perturbe les réponses à la douleur et l’analgésie ocytocinergique chez la descendance. Ces travaux ont permis d’identifier un groupe de neurones ocytocinergiques dans l’hypothalamus, capables de diminuer la douleur par une double action. D’une part ils inhibent directement la transmission de l’information nociceptive dans la moelle épinière, et d’autre part contrôlent l’activité de neurones à ocytocine libérant la molécule dans la circulation sanguine. Notre étude sur la séparation maternelle démontre qu’elle induit une hypersensibilité à la douleur à l’âge adulte et un dysfonctionnement de l’analgésie endogène ocytocinergique.
Title: Implication of the TSH/T3 dependent hypothalamic pathway in the seasonal reproduction of Djungarian (Phodopus sungorus) and Syrian (Mesocricetus auratus) hamsters
Summary:
In hamsters, reproduction is activated by long days. This photoactivation (PA) supposedly involves melatonin, hypothalamic thyroid hormones (TH) and RFamide peptides. Maintaining inhibitory short days for over 20 weeks triggers a photorefractory reactivation of the hypothalamo pituito gonadotropic axis (HPG) The mechanisms of this PR are so far unknown. Our cinetic analysis of the dynamic molecular changes in PA and PR revealed a conserved early inhibition of tanycytic deiodinase 3 (Dio3), which catabolizes TH, in both activation mechanisms. Associated with a late decrease of the TH transporter MCT8, the inhibition of Dio3 could generate an early peak of hypothalamic TH. In both activations, RFamide upregulation occurs several weeks after the initial Dio3 inhibition. Also, pharmacological inhibition of RFRP3 during PA does not influence the HPG activity, questioning the role of RFRP3 in HPG activation. We have thus uncovered a so far unreported early Dio3 inhibition that could be sufficient to seasonally reactivate the gonadotropic axis. The seasonal regulator of Dio3 remains to be discovered.

Titre: Rôle de la signalisation hypothalamique TSH/T3 dans la reproduction saisonnière chez les hamsters Djungariens (Phodopus sungorus) et Syriens (Mesocricetus auratus)
Résumé:
Chez les hamsters, les jours longs activent la reproduction. Cette activation photopériodique (AP) impliquerait la mélatonine, l’hormone thyroïdienne (HT) et les RFamides hypothalamiques. Si les jours courts inhibiteurs sont maintenus au-delà de 20 semaines, une réactivation photoréfractaire (RP) de l’axe hypothalamo pituitaire gonadotrope (HPG) est déclenchée. Les mécanismes de cette RP sont inconnus. Notre analyse de la cinétique des changements moléculaires induits par l’AP et la RP montre dans les deux cas une inhibition précoce de l’expression de la Désiodinase 3 (Dio3), l’enzyme catabolisant les HT, dans les tanycytes. Associée à une inhibition tardive du transporteur MCT8 des HT, la diminution de Dio3 pourrait créer un pic d’HT dans l’hypothalamus. Dans les 2 activations, Kisspeptine et RFRP3 augmentent plusieurs semaines après l’inhibition de Dio3 et l’activation de l’HPG. Aussi, une inhibition d’RFRP3 lors de l’AP n’affecte pas l’HPG, mettant en cause le rôle du RFRP3. Nous avons donc découvert une inhibition précoce de Dio3 pouvant induire l’activation saisonnière de l’HPG. Le régulateur saisonnier précoce de Dio3 reste à découvrir.
Title: The tail of the ventral tegmental area : anatomo-molecular definition, involvement in the response to aversive stimuli and influence on the nigrostriatal pathway
Summary:
The tail of the ventral tegmental area (tVTA) is the major brake of the midbrain dopamine neurons. This structure although studied, is not yet referenced in stereotaxic atlases. Anatomically, this work allowed to obtain a reference definition of the tVTA through its neurochemical, stereological, connectivity-based and genomic analyses. Functionally, we studied its role for the response of aversive stimuli and we tested its influence on motor and non-motor symptoms of Parkinson’s disease. We observed that a co-lesion of the tVTA in a rodent model of the disease induce motor, nociceptive and depressive-like symptoms improvements. This work has thus contributed to the progress of our knowledge on the tVTA and opens new explorative track for its functional implication.

Titre: La queue de l’aire tegmentale ventrale : définition anatomo-moléculaire, implication dans la réponse aux stimuli aversifs et influence sur la voie nigrostriée
Résumé:
La queue de l’aire tegmentale ventrale (tVTA) est le principal contrôle inhibiteur des neurones dopaminergiques du mésencéphale. Cette structure, bien qu’aujourd’hui très étudiée, n’est cependant pas encore référencée dans les atlas stéréotaxiques. Anatomiquement, nous avons pu apporter une définition de référence de la tVTA, à travers son analyse neurochimique, stéréologique, hodologique et génomique. Fonctionnellement, nous avons montré son rôle dans la réponse à des expériences émotionnelles aversives et nous avons testé son influence sur les symptômes moteurs et non-moteurs de la maladie de Parkinson. Nous avons ainsi montré qu’une co-lésion de la tVTA dans un modèle murin de la maladie permet une amélioration des performances motrices, des seuils nociceptifs et des symptômes de type dépressifs. Ce travail a ainsi participé au progrès de nos connaissances sur la tVTA et ouvre de nouvelles pistes d’exploration quant à son implication fonctionnelle.
Title: Palatable food, clock genes and the reward circuitry
Summary:
This thesis studied the interaction between diet-induced obesity and the 24h variations in behavior and physiology paced by the circadian system. Mice and rats were fed with a free choice high-fat high-sugar diet (fcHFHS). In mice, fcHFHS diet changed day-night eating patterns and PER2 clock-protein expression in the Lateral Habenula (LHb), a food-reward related area. In rats, no feeding patterns or clock-gene changes in LHb were found, however, Per2 gene expression was disrupted in the Nucleus Accumbens, which is indirectly connected to LHb. When blocking pharmacologically the glutamatergic functioning of the LHb, food intake was altered in both chow and fcHFHS-fed rats in a time-dependent manner. Finally, we tested the influence of Npas2 clock-gene on the disruption of rhythmic behavior produced by the fcHFHS-diet using Npas2 mutant and WT mice. Both genotypes, however, displayed similar altered eating patterns caused by the fcHFHS diet. Our findings indicate a relationship between nutrient type and an abnormal clock-gene expression in food reward-related areas, and an important role for the LHb in feeding behavior.

Titre: Nourriture palatable, gènes horloges et le circuit de la récompense
Résumé:
Cette thèse a étudié l’interaction entre l’obésité induit par la diète et la physiologie (fcHFHS) avec un régime gras et sucrée ou un régime normocalorique chez la souris et le rat. Le régime fcHFHS a modifié le profile journalier de prise alimentaire et l’expression de la protéine PER2 dans l’habenula latérale (LHb) chez la souris. Cependant chez le rat, ni la prise alimentaire ni l’expression du gène Per2 dans la LHb n’ont changé, mais des altérations ont été observées dans le noyau accumbens. Chez les rats nourris avec une diète standard ou fcHFHS, le blocage glutamatergique dans la LHb induit une altération de la prise alimentaire dépendant du temps du blocage. Finalement, nous avons étudié le comportement alimentaire chez des souris contrôle et mutantes du gène horloge Npas2 nourris avec le régime fcHFHS. Le comportement alimentaire, néanmoins, était similaire entre les deux génotypes. Les résultats indiquent une relation entre le type de diète et une expression anormale des gènes horloges dans le circuit de la récompense, ainsi comme un rôle important de la LHb dans la prise alimentaire.
Title: Neuronal circuits underlying the regulation of emotions by the oxytocinergic system
Summary:
Oxytocin (OT) is a peptide synthesized within the hypothalamus. We now know that OT is strongly involved in the modulation of many behaviors and emotions. However, it is still difficult to explain how the oxytocinergic system is organized, for example in specific sub-populations. Similarly, the neuronal circuits involved in their recruitment remain obscure, like their potential plasticity. That is why, during my thesis, I tried to better understand these different points. The results obtained showed that
i) a specific sub-population of OT neurons is recruited by fear;
ii) the OT system exhibits great plasticity after exposure to a scary context;
iii) the neuropeptide S is able to recruit an OT neuron sub-population in order to exert an anxiolytic effect;
iv) monoaminergic neurotransmitters are themselves able to recruit different sub-populations of OT neurons.
In conclusion, my work has highlighted the plasticity of this peptidergic system and different ways to recruit in a specific manner some existing sub-populations of OT neurons.

Titre: Circuits neuronaux sous-tendant la régulation émotionnelle par le système ocytocinergique
Résumé:
L’ocytocine (OT) est un neuropeptide synthétisé au sein de l’hypothalamus. On sait aujourd’hui que l’OT est fortement impliquée dans la modulation de nombreux comportements et émotions. Pourtant, il reste encore difficile d’expliquer comment s’organise le système ocytocinergique, par exemple en sous-ensembles spécifiques. De même, les circuits neuronaux impliqués dans leur recrutement restent obscures, tout comme leur potentielle plasticité. C’est pourquoi, au cours de ma thèse, je me suis attachée à mieux comprendre ces différents points. Les résultats obtenus ont montré que
i) un sous-ensemble spécifique de neurones OT est recruté par la peur ;
ii) le système OT fait preuve d’une grande plasticité après une exposition à un contexte effrayant ;
iii) le neuropeptide S est capable de recruter une sous-population de neurones OT afin d’exercer une action anxiolytique ;
iv) les neurotransmetteurs monoaminergiques sont eux-mêmes capables de recruter différents sous-ensembles de neurones OT.
En conclusion, mon travail a mis en évidence la plasticité de ce système peptidergique et différentes manières de recruter de manière spécifiques certains sous-ensembles existants de neurones OT.
Title: Gene expression profiling during hibernation in the European hamster : roles of melatonin receptors ?
Summary:
Living in the wild involves to cope with a variable seasonal environment availability. When winter is coming, animals use various strategies to adapt to hostile environment by limiting energy expenditure such as hibernation. In this study, expression of 21 selected genes was compared at different states of the hibernation cycle of the true hibernator European hamster. Level of mRNA encoding proteins involved in seasonal timing (melatonin receptors, thyroid metabolism, clock) and energy homeostasis were measured by digital droplet PCR in eight central and peripheral organs. During the arousal phase, Periods genes expression is increased in all organs indicating a possible resetting of body’s clocks at the beginning of the active period. The brown adipose tissue displays a specific regulation of deiodinases leading to increased synthesis of thyroxine during both torpor and arousal. The melatonin receptor MT2 of the European hamster had been partially cloned and pharmacologically characterized. While in most hamster species, MT2 is a natural knock out, the studied receptor seems to be functional and could be critical during hibernation.

Titre: Variation de l’expression génique au cours de l’hibernation du hamster d’Europe : un rôle des récepteurs à la mélatonine ?
Résumé:
Afin de faire face aux conditions environnementales défavorables, certains animaux réduisent drastiquement leur activité métabolique et leur température grâce à des phases de torpeur hivernal. L’objectif de cette étude est d’établir une signature moléculaire de chacune des phases d’hibernation. Pour cela, les variations d’expression de 21 gènes impliqués dans le contrôle des fonctions saisonnières (horloge circadienne, hormones thyroïdiennes, récepteurs à la mélatonine) et le métabolisme ont été étudiées dans 8 organes. Les résultats ont mis en évidence une augmentation ubiquitaire de l’expression des gènes Périodes indiquant un possible réajustement de l’horloge au début de la phase de réveil. Ainsi qu’une régulation spécifique des déiodinases induisant une augmentation de la synthèse de thyroxine dans le tissu adipeux brun et l’hypothalamus pendant la torpeur et le réveil. Le récepteur MT2 du hamster d’Europe a été partiellement caractérisé génétiquement et pharmacologiquement. A la différence d’autres espèces de hamster dont le récepteur MT2 est tronqué, le récepteur étudié semble être fonctionnel pour la mélatonine et pourrait être critique durant l’hibernation.

Title: Identification of the anterior cingulate cortex area 24 in the context of anxiodepressive-like phenotypes development in the mouse : implication of the amygdalo-cingulate pathway

Summary: The anterior cingulate cortex (ACC) is a prefrontal region located at the center of a network allowing the sharing of cognitive, motor, limbic and visceral information, placing it as an interesting target for the study of complex pathologies like mood disorders. To investigate these diseases in mice, we provided the complete connectome of each ACC areas by a tract-tracing approach. We demonstrated that the majority of structures constituting this connectome are reciprocally connected with the ACC and that some density and topographical connection specificities were observed among cingulate areas. These results potentially suggest some shared functions between cingulate areas, also completed by specific roles inherent to each area. Using this connectome, we demonstrated that the repeated activation of the amygdala projection to the ACC was able to induce anxiodepressive-like behaviors in naïve mice, by using optogenetics combined with behavioral tests. This study highlights for the first time the implication of a portion of the ACC connectome in the establishment of mood disorders.


Titre: Identification du connectome de l’aire 24 du cortex cingulaire antérieur dans le contexte du développement de phénotypes de type anxio-dépressif chez la souris : implication de la voie amygdalo-cingulaire.

Résumé: Le cortex cingulaire antérieur (CCA) est une région préfrontale située au centre d’un réseau permettant l’échange d’informations cognitives, motrices, limbiques et viscérales, la plaçant ainsi comme un sujet incontournable dans l’étude de pathologies complexes telles que les troubles anxio-dépressifs.
Afin de pouvoir aborder ces pathologies chez la souris, nous avons établi par traçage neuronal le connectome complet des différentes aires composant le CCA.
Nous avons ainsi montré qu’une grande majorité des structures de ce connectome communique de manière réciproque avec cette région et que, selon les aires cingulaires, des spécificités de densité d’innervation et de topographie peuvent exister.
Ceci suggère des fonctions partagées mais également des rôles plus spécifiques à chaque aire.
A partir de ce connectome, nous avons ensuite montré, par une approche optogénétique associée à des tests comportementaux, que l’activation répétée de la projection de l’amygdale au CCA est susceptible d’induire des comportements de type anxio-dépressif chez des souris naïves.
Ce travail met donc en évidence le rôle d’une partie du connectome du CCA dans l’établissement des troubles de l’humeur.

Title: Corticospinal circuit characterisation and it’s implication in sensorimotor integration

Summary: A coordinated movement relies not only on a proper motor command, but also on the online analysis of a constant multi-sensory feedback. It has recently been hypothesized that the corticospinal tract (CST) could be responsible for such functions. The goal of my thesis was to unravel how the cortical filtering of sensory inputs hinges on the cortical motor command to produce well-coordinated behaviors. By sequentially investigating different stages of the corticofugal circuits, we found that both the motor and sensory control both originate from the same cortical area but then follow segregated paths. We showed that the hindlimb motor command is mainly relayed through subcortical supraspinal motor centers, and is only partly encoded by the CST via a propriospinal relay in the rostral spinal cord. In contrast, corticospinal neurons are essential for sensory control and execute it directly through a population of lumbar interneurons. This new understanding of the functions of the CST is fundamental for the study of diseases such as amyotrophic lateral sclerosis.


Titre: Caractérisation de la voie cortico-spinale et son implication dans l’intégration sensori-motrice

Résumé: Un mouvement coordonné repose non seulement sur une commande motrice appropriée, mais aussi sur l’analyse en direct des informations multi-sensorielles reçues. Le tractus cortico-spinal (CST) est soupçonné d’être responsable de ces fonctions. Le but de ma thèse a été de comprendre comment le contrôle cortical des entrées sensorielles s’organise autour de la commande motrice pour produire des comportements coordonnés. En étudiant les voies corticofuges, nous avons découvert que les contrôles moteur et sensoriel proviennent de la même zone corticale mais suivent ensuite des voies séparées. Nous avons montré que la commande motrice des membres postérieurs est principalement relayée par les centres moteurs supra-spinaux sous-corticaux, et n’est que partiellement encodée par le CST via un relais proprio-spinal rostral. En revanche, les neurones cortico-spinaux sont essentiels pour le contrôle sensoriel, qu’ils réalisent directement par l’intermédiaire d’une population d’interneurones lombaires. Cette nouvelle compréhension des fonctions de la voie cortico-spinale est fondamentale pour l’appréhension des maladies affectant le CST.

Titre: Contrôle dopaminergique de la préférence de choix alimentaire et influence de la tVTA sur le désespoir acquis

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